Vitaminler

Tanım ve Kapsam

Vitaminler, insan organizmasının normal büyüme, gelişme, metabolizma, hücresel farklılaşma, enerji üretimi, antioksidan savunma, kan yapımı, sinir sistemi fonksiyonu, kemik mineralizasyonu, immün yanıt ve gen ekspresyonu için düşük miktarlarda gereksinim duyduğu organik mikronutrientlerdir. Çoğu vitamin insan vücudunda yeterli miktarda sentezlenemez ve dışarıdan besinlerle alınmalıdır. Bazı vitaminler kısmen sentezlenebilir; örneğin D vitamini deride ultraviyole B etkisiyle sentezlenebilir, niasin triptofandan sınırlı düzeyde üretilebilir ve K vitamini bağırsak mikrobiyotası tarafından kısmen sağlanabilir.

Vitaminler temel olarak iki ana gruba ayrılır:

Yağda çözünen vitaminler:

A, D, E, K

Suda çözünen vitaminler:

B grubu vitaminleri ve C vitamini

Yağda çözünen vitaminler lipidlerle birlikte emilir, şilomikronlarla taşınır, karaciğer ve yağ dokusunda depolanabilir. Bu nedenle eksiklikleri genellikle yağ emilim bozukluğu, safra eksikliği, pankreas yetmezliği veya uzun süreli yetersiz alım durumlarında ortaya çıkar; fazlalıklarında ise toksisite riski daha belirgindir.

Suda çözünen vitaminler çoğunlukla koenzim veya koenzim öncülü olarak görev yapar. Vücutta sınırlı depolanırlar; bu nedenle düzenli alımları gerekir. B12 vitamini istisna olarak karaciğerde uzun süre depolanabilir.

Vitaminlerin biyokimyasal önemi çoğunlukla şu işlevlere dayanır:

Koenzim görevi

Redoks reaksiyonlarına katılım

Tek karbon metabolizması

Amino asit metabolizması

DNA sentezi

Metilasyon reaksiyonları

Antioksidan savunma

Kalsiyum-fosfor homeostazı

Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi

Epitel bütünlüğü ve hücresel farklılaşma

Örneğin B6 vitamini aktif formu olan piridoksal fosfat aracılığıyla transaminasyon reaksiyonlarında görev yapar:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Folat ve B12 vitaminleri tek karbon metabolizması ve homosistein-metiyonin döngüsünde birlikte çalışır:

Homosistein + 5-Metil-THF → Metiyonin + THF

D vitamini ise klasik koenzim gibi çalışmaz; aktif formu olan kalsitriol, nükleer reseptör aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenleyen hormon benzeri bir moleküldür.

Temel Kavramlar

Vitaminlerin anlaşılmasında ilk temel ayrım, çözünürlük özelliklerine göre yapılan sınıflandırmadır.

Yağda çözünen vitaminler, lipid emilimiyle birlikte bağırsaktan alınır. Emilimleri için safra tuzları, pankreatik enzimler ve sağlam intestinal mukozal yüzey gereklidir. Bu vitaminler şilomikronlara katılarak lenfatik sisteme geçer ve daha sonra dolaşıma ulaşır.

Suda çözünen vitaminler, genellikle portal dolaşıma geçer ve doğrudan karaciğere taşınır. Çoğu aktif koenzim formuna dönüştürülerek enzimatik reaksiyonlarda kullanılır.

Vitaminlerle ilgili temel kavramlar şunlardır:

Provitamin: Vücutta aktif vitamine dönüştürülebilen öncül moleküldür. Örneğin β-karoten, A vitamini öncülüdür.

Vitaminer: Aynı vitamin aktivitesini gösteren kimyasal olarak ilişkili bileşiklerdir. Örneğin retinol, retinal ve retinoik asit A vitamini aktivitesiyle ilişkilidir.

Koenzim: Enzimatik reaksiyonlarda kimyasal grup veya elektron taşıyan organik yardımcı moleküldür. B vitaminlerinin çoğu koenzim öncülüdür.

Antivitamin: Bir vitaminin metabolizmasını, emilimini veya biyolojik etkisini engelleyen moleküldür. Örneğin warfarin, K vitamini döngüsünü inhibe eder.

Hipovitaminoz: Vitamin yetersizliği durumudur.

Avitaminoz: Belirli bir vitaminin ağır eksiklik durumudur.

Hipervitaminoz: Özellikle yağda çözünen vitaminlerin aşırı alınmasıyla ortaya çıkabilen toksisite durumudur.

Biyoyararlanım: Besinle alınan vitaminin emilerek aktif metabolik kullanıma girebilen oranıdır.

Vitamin eksikliğinin temel biyokimyasal modeli şöyledir:

Vitamin alımı / emilimi ↓ → Aktif koenzim veya aktif vitamin formu ↓ → Bağımlı enzim veya reseptör fonksiyonu ↓ → Substrat birikimi + ürün azalması + hücresel fonksiyon bozukluğu

Örneğin folat eksikliğinde:

THF türevleri ↓ → dTMP sentezi ↓ → DNA sentezi ↓ → Megaloblastik hematopoez

B12 eksikliğinde ise iki temel metabolik blok gelişir:

Homosistein → Metiyonin dönüşümü azalır

Metilmalonil-CoA → Süksinil-CoA dönüşümü azalır

Bunun sonucunda:

Homosistein ↑

Metilmalonik asit ↑

Bu belirteçler B12 eksikliğinin biyokimyasal tanısında önemlidir.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Vitaminler moleküler yapı bakımından heterojen bir gruptur. Bazıları izoprenoid karakterde, bazıları nükleotid benzeri koenzim yapısında, bazıları aromatik halka içeren redoks molekülleri, bazıları ise hormon benzeri steroid türevleridir.

A vitamini

A vitamini retinoid ailesini kapsar.

Başlıca formları:

Retinol

Retinal

Retinoik asit

Retinil esterler

β-karoten gibi karotenoidler provitamin A kaynağıdır. Retinal görme siklusunda, retinoik asit ise gen ekspresyonu ve hücresel farklılaşmada görev yapar.

D vitamini

D vitamini steroid yapılı sekosteroid bir moleküldür.

Başlıca formlar:

D₃ vitamini: Kolekalsiferol

D₂ vitamini: Ergokalsiferol

Aktifleşme basamakları:

D vitamini → 25-Hidroksivitamin D → 1,25-Dihidroksivitamin D

Aktif form olan kalsitriol, nükleer D vitamini reseptörü üzerinden gen ekspresyonunu düzenler.

E vitamini

E vitamini tokoferol ve tokotrienol ailesini kapsar. En önemli biyolojik form α-tokoferoldür. Lipid fazda antioksidan olarak görev yapar ve hücre membranlarını lipid peroksidasyonundan korur.

K vitamini

K vitamini naftokinon yapılıdır.

Başlıca formlar:

K₁ vitamini: Filokinon

K₂ vitamini: Menakinonlar

K₃: Menadion, sentetik form

K vitamini, γ-karboksilasyon reaksiyonlarında koenzim benzeri görev yapar.

B1 vitamini

Tiamin, aktif formu olan tiamin pirofosfat hâline dönüştürülür. TPP, α-ketoasit dekarboksilasyonu ve aldehit grubu transferinde görev yapar.

B2 vitamini

Riboflavin, FMN ve FAD yapısına katılır. Bu flavin koenzimler redoks reaksiyonlarında elektron ve proton taşır.

B3 vitamini

Niasin, NAD⁺ ve NADP⁺ sentezinde kullanılır. NAD⁺ katabolik oksidasyonlarda, NADPH ise anabolik indirgeme ve antioksidan savunmada önemlidir.

B5 vitamini

Pantotenik asit, koenzim A yapısına katılır. CoA, asetil ve açil gruplarını taşır.

B6 vitamini

Piridoksin, piridoksal ve piridoksamin formlarından aktif piridoksal fosfat oluşur. PLP amino asit metabolizmasında temel koenzimdir.

B7 vitamini

Biotin, karboksilasyon reaksiyonlarında CO₂ taşıyıcısıdır. Enzimlere lizin kalıntısı üzerinden kovalent bağlanır.

B9 vitamini

Folat, indirgenerek tetrahidrofolat türevlerine dönüşür. THF tek karbon birimlerini farklı oksidasyon düzeylerinde taşır.

B12 vitamini

Kobalamin, kobalt içeren kompleks yapılı bir vitamindir. Aktif formları:

Metilkobalamin

Adenozilkobalamin

C vitamini

Askorbik asit, suda çözünen güçlü bir indirgendir. Kollajen sentezinde prolin ve lizin hidroksilasyonu için gereklidir; ayrıca antioksidan savunmada ve demir emiliminde rol alır.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Vitaminlerin biyokimyasal mekanizmaları, aktif formlarının katıldığı reaksiyon tiplerine göre değişir.

B1 vitamini ve TPP mekanizması

Tiamin pirofosfat, α-ketoasitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda görev alır.

Pirüvat dehidrogenaz reaksiyonu:

Pirüvat + CoA-SH + NAD⁺ → Asetil-CoA + CO₂ + NADH + H⁺

TPP bağımlı ilk basamak:

Pirüvat → Hidroksietil-TPP + CO₂

TPP eksikliğinde:

Pirüvat → Asetil-CoA dönüşümü azalır

Sonuç:

Pirüvat ↑ → Laktat ↑ → ATP üretimi ↓

B2 vitamini ve FAD / FMN mekanizması

FAD ve FMN, redoks reaksiyonlarında elektron taşır.

Süksinat dehidrogenaz reaksiyonu:

Süksinat + FAD → Fumarat + FADH₂

Açil-CoA dehidrogenaz reaksiyonu:

Açil-CoA + FAD → trans-Δ²-enoil-CoA + FADH₂

Bu reaksiyon yağ asidi β-oksidasyonunun ilk oksidasyon basamağıdır.

B3 vitamini ve NAD⁺ / NADP⁺ mekanizması

NAD⁺ hidrit alarak NADH’ye dönüşür:

Substrat-H₂ + NAD⁺ → Oksitlenmiş substrat + NADH + H⁺

Glikolizde:

Gliseraldehit-3-fosfat + Pi + NAD⁺ → 1,3-Bisfosfogliserat + NADH + H⁺

NADPH ise indirgen biyosentez ve antioksidan savunmada kullanılır:

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

B5 vitamini ve koenzim A mekanizması

CoA asil gruplarını tioester bağıyla taşır.

Yağ asidi aktivasyonu:

Yağ asidi + CoA-SH + ATP → Açil-CoA + AMP + PPi

Asetil-CoA’nın TCA döngüsüne girişi:

Asetil-CoA + Oksaloasetat → Sitrat + CoA-SH

B6 vitamini ve PLP mekanizması

PLP, amino asitlerle Schiff bazı oluşturur. Transaminasyonun genel sırası:

Amino asit + PLP → α-Ketoasit + PMP

PMP + α-Ketoglutarat → Glutamat + PLP

Net reaksiyon:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

PLP ayrıca dekarboksilasyon reaksiyonlarında görev yapar:

Glutamat → GABA + CO₂

5-Hidroksitriptofan → Serotonin + CO₂

B7 vitamini ve biotin mekanizması

Biotin karboksilasyon reaksiyonlarında CO₂ taşır.

Pirüvat karboksilaz:

Pirüvat + CO₂ + ATP → Oksaloasetat + ADP + Pi

Asetil-CoA karboksilaz:

Asetil-CoA + CO₂ + ATP → Malonil-CoA + ADP + Pi

Propiyonil-CoA karboksilaz:

Propiyonil-CoA + CO₂ + ATP → D-Metilmalonil-CoA

Folat mekanizması

THF tek karbon birimlerini taşır.

Serin-glisin dönüşümü:

Serin + THF ⇌ Glisin + 5,10-Metilen-THF

Timidilat sentezi:

dUMP + 5,10-Metilen-THF → dTMP + Dihidrofolat

Dihidrofolatın yenilenmesi:

Dihidrofolat + NADPH → THF + NADP⁺

B12 mekanizması

Metiyonin sentaz:

Homosistein + 5-Metil-THF → Metiyonin + THF

Metilmalonil-CoA mutaz:

L-Metilmalonil-CoA → Süksinil-CoA

B12 eksikliğinde:

Homosistein ↑

Metilmalonik asit ↑

C vitamini mekanizması

Askorbat, hidroksilasyon reaksiyonlarında demiri indirgenmiş Fe²⁺ formunda tutar.

Kollajen sentezinde:

Prolin kalıntısı → Hidroksiprolin

Lizin kalıntısı → Hidroksilizin

Bu reaksiyonlar kollajenin üçlü heliks stabilitesi için gereklidir.

K vitamini mekanizması

K vitamini, pıhtılaşma faktörlerindeki glutamat kalıntılarının γ-karboksilasyonunda görev alır.

Glutamat kalıntısı → γ-Karboksiglutamat

Bu modifikasyon kalsiyum bağlanmasını sağlar.

Etkilenen faktörler:

II, VII, IX, X, protein C, protein S

Warfarin etkisi:

Vitamin K epoksid redüktaz inhibisyonu → Aktif K vitamini azalması → γ-Karboksilasyon azalması

Metabolizma / Fizyoloji

Vitamin metabolizması emilim, taşıma, aktivasyon, depolanma, kullanım ve atılım basamaklarından oluşur.

Yağda çözünen vitaminlerin metabolizması

Yağda çözünen vitaminler bağırsakta lipidlerle birlikte emilir:

Diyet lipidi + Safra tuzları + Pankreatik enzimler → Misel oluşumu → Enterosit emilimi → Şilomikron → Lenf → Dolaşım

A vitamini karaciğerde retinil esterler şeklinde depolanır. Gerektiğinde retinol bağlayıcı protein aracılığıyla dokulara taşınır.

D vitamini deride sentezlenebilir:

7-Dehidrokolesterol —UVB→ Kolekalsiferol

Aktivasyon:

Kolekalsiferol → 25-Hidroksivitamin D → 1,25-Dihidroksivitamin D

Karaciğer basamağı:

D vitamini → 25(OH)D

Böbrek basamağı:

25(OH)D → 1,25(OH)₂D

E vitamini lipoproteinlerle taşınır ve membran lipidlerini oksidasyondan korur.

K vitamini bağırsakta emilir, karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin post-translasyonel modifikasyonunda kullanılır.

Suda çözünen vitaminlerin metabolizması

B vitaminleri çoğunlukla aktif koenzim formlarına dönüştürülür.

Tiamin:

Tiamin → Tiamin pirofosfat

Riboflavin:

Riboflavin → FMN → FAD

Niasin:

Niasin → NAD⁺ → NADP⁺

Piridoksin:

Piridoksin / Piridoksal / Piridoksamin → PLP

Folat:

Folat → Dihidrofolat → THF → Tek karbon taşıyan THF türevleri

B12:

Kobalamin → Metilkobalamin / Adenozilkobalamin

Amino asit metabolizmasıyla bağlantı

Vitaminler amino asit metabolizmasında merkezi rol oynar.

Transaminasyon:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Kofaktör:

PLP

Oksidatif deaminasyon:

Glutamat + NAD(P)⁺ + H₂O ⇌ α-Ketoglutarat + NH₄⁺ + NAD(P)H + H⁺

Üre döngüsü bağlantısı:

NH₄⁺ → Karbamoil fosfat → Sitrülin → Arjininosüksinat → Arjinin → Üre

Tek karbon metabolizması:

Serin + THF → Glisin + 5,10-Metilen-THF

Metiyonin döngüsü:

Metiyonin → SAM → SAH → Homosistein → Metiyonin

Transsülfürasyon:

Homosistein + Serin → Sistationin → Sistein

Kofaktörler:

Folat, B12, B6

Glutatyon sentezi:

Glutamat + Sistein → γ-Glutamilsistein

γ-Glutamilsistein + Glisin → Glutatyon

Antioksidan döngü:

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Bu reaksiyonlar B2, B3, B6, B9, B12 ve C vitaminiyle doğrudan veya dolaylı bağlantılıdır.

Düzenlenme Mekanizmaları

Vitamin homeostazı emilim, taşıyıcı proteinler, aktif forma dönüşüm, doku depoları, reseptör düzeyi ve atılım yoluyla düzenlenir.

Emilim düzeyinde düzenlenme

Yağda çözünen vitaminlerin emilimi safra ve pankreatik enzimlere bağımlıdır. Safra akımı bozulduğunda:

Yağ emilimi ↓ → A, D, E, K vitamin emilimi ↓

B12 emilimi özel bir mekanizmaya sahiptir:

Diyet B12 → Mide asidi ve pepsinle serbestleşme → Haptokorrine bağlanma → Pankreatik proteazlarla serbestleşme → İntrinsik faktöre bağlanma → Terminal ileumdan emilim

Bu basamakların herhangi birindeki bozukluk B12 eksikliğine yol açabilir.

Aktif forma dönüşüm

D vitamini karaciğer ve böbrekte aktive edilir:

D vitamini → 25(OH)D → 1,25(OH)₂D

Böbrekte 1α-hidroksilaz aktivitesi parathormon, fosfat ve FGF23 tarafından düzenlenir.

PTH ↑ → 1α-hidroksilaz ↑ → Kalsitriol ↑

FGF23 ↑ → 1α-hidroksilaz ↓

Koenzim havuzu düzenlenmesi

B vitaminleri aktif koenzim formlarına dönüştürülür. Koenzim gereksinimi metabolik talebe göre değişir.

Örneğin yüksek karbonhidrat metabolizması TPP gereksinimini artırır.

Glukoz oksidasyonu ↑ → Pirüvat dehidrogenaz gereksinimi ↑ → TPP gereksinimi ↑

Yoğun amino asit metabolizması PLP gereksinimini artırır.

Transaminasyon ↑ → PLP kullanımı ↑

Redoks dengesi

NAD⁺/NADH ve NADP⁺/NADPH oranları metabolik yönü düzenler.

NADH ↑ → Pirüvat → Laktat yönü artar

NADPH ↑ → Yağ asidi sentezi ve antioksidan savunma desteklenir

Gen ekspresyonu

A ve D vitaminleri nükleer reseptörler üzerinden gen ekspresyonunu düzenler.

Retinoik asit:

Retinoik asit + RAR/RXR → DNA yanıt elemanlarına bağlanma → Gen ekspresyonu değişimi

Kalsitriol:

1,25(OH)₂D + VDR → Kalsiyum-fosfor metabolizması genlerinin düzenlenmesi

Depolanma ve toksisite kontrolü

A, D, E ve K vitaminleri depolanabilir. Özellikle A ve D vitaminlerinin aşırı alımı toksisite oluşturabilir.

Suda çözünen vitaminlerin fazlası genellikle idrarla atılır; ancak bazıları yüksek dozda toksik etki gösterebilir. Örneğin uzun süre yüksek doz B6 alımı nöropatiyle ilişkilendirilebilir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

Vitaminler çok sayıda enzim, taşıyıcı protein ve reseptör sistemiyle ilişkilidir.

A vitamini ilişkili proteinler

Retinol bağlayıcı protein

Retinoik asit reseptörü

Retinoid X reseptörü

Görme siklusunda retinal, opsin ile birleşerek rodopsin oluşturur.

11-cis-retinal + Opsin → Rodopsin

Işıkla:

11-cis-retinal → all-trans-retinal

Bu dönüşüm görsel sinyalin başlangıcını oluşturur.

D vitamini ilişkili proteinler

D vitamini bağlayıcı protein

25-hidroksilaz

1α-hidroksilaz

24-hidroksilaz

D vitamini reseptörü

D vitamini bağırsakta kalsiyum emilimini artıran proteinlerin ekspresyonunu destekler.

E vitamini

E vitamini doğrudan klasik bir enzim kofaktörü değildir; lipid membranlarda zincir kırıcı antioksidan olarak görev yapar.

Lipid peroksil radikali + α-Tokoferol → Lipid hidroperoksit + Tokoferil radikali

C vitamini, tokoferil radikalinin yenilenmesine katkı sağlayabilir.

K vitamini ilişkili enzimler

γ-Glutamil karboksilaz

Vitamin K epoksid redüktaz

Reaksiyon:

Glutamat kalıntısı + CO₂ + indirgenmiş K vitamini → γ-Karboksiglutamat

B vitaminleri ilişkili enzimler

TPP bağımlı enzimler:

Pirüvat dehidrogenaz

α-Ketoglutarat dehidrogenaz

Dallı zincirli α-ketoasit dehidrogenaz

Transketolaz

FAD / FMN bağımlı enzimler:

Süksinat dehidrogenaz

Açil-CoA dehidrogenaz

Glutatyon redüktaz

NADH dehidrogenaz

NAD⁺ / NADP⁺ bağımlı enzimler:

Laktat dehidrogenaz

Malat dehidrogenaz

Gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz

Glutamat dehidrogenaz

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz

CoA bağımlı enzimler:

Pirüvat dehidrogenaz

α-Ketoglutarat dehidrogenaz

Açil-CoA sentetaz

Yağ asidi β-oksidasyon enzimleri

PLP bağımlı enzimler:

ALT

AST

Glutamat dekarboksilaz

Sistationin β-sentaz

Serin hidroksimetiltransferaz

Biotin bağımlı enzimler:

Pirüvat karboksilaz

Asetil-CoA karboksilaz

Propiyonil-CoA karboksilaz

3-Metilkrotonil-CoA karboksilaz

THF bağımlı enzimler:

Timidilat sentaz

Serin hidroksimetiltransferaz

GAR transformilaz

AICAR transformilaz

B12 bağımlı enzimler:

Metiyonin sentaz

Metilmalonil-CoA mutaz

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Vitaminlerin doku dağılımı çözünürlük, taşıyıcı proteinler, depolanma kapasitesi ve metabolik kullanım alanlarına göre değişir.

Karaciğer

Karaciğer, vitamin metabolizmasının merkezi organıdır. A vitamini karaciğerde stellat hücrelerde retinil esterler şeklinde depolanır. B12 vitamini de karaciğerde uzun süre depolanabilir. Folat, niasin, riboflavin, piridoksin ve pantotenik asit metabolizması karaciğerle yakından ilişkilidir.

Karaciğer aynı zamanda D vitamininin 25-hidroksilasyon basamağını gerçekleştirir:

D vitamini → 25(OH)D

K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörleri de karaciğerde sentezlenir.

Böbrek

Böbrek D vitamininin aktif hormon formuna dönüştüğü organdır:

25(OH)D → 1,25(OH)₂D

Bu reaksiyon kalsiyum-fosfor metabolizması ve parathormon düzenlenmesi için kritiktir.

Bağırsak

Bağırsak vitamin emiliminin temel yeridir. Yağda çözünen vitaminler lipid emilimiyle, B12 intrinsik faktör aracılığıyla terminal ileumdan, folat ise proksimal ince bağırsaktan emilir.

D vitamini etkisiyle bağırsakta kalsiyum emilimi artar.

Kemik

D ve K vitaminleri kemik metabolizmasında önemlidir.

D vitamini:

Kalsiyum ve fosfat emilimi ↑

K vitamini:

Osteokalsin γ-karboksilasyonu

Bu mekanizma mineralizasyon ve kemik matriks fonksiyonu açısından önemlidir.

Kan ve hematopoetik sistem

Folat ve B12, DNA sentezi için gereklidir. Eksikliklerinde kemik iliğinde megaloblastik değişiklikler gelişir.

K vitamini pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu için gereklidir.

E vitamini eritrosit membranlarını oksidatif hasardan korur.

Sinir sistemi

B1, B6, B12, niasin, folat ve E vitamini sinir sistemi fonksiyonu için önemlidir.

B1 eksikliği enerji metabolizmasını bozar.

B6 eksikliği nörotransmitter sentezini etkileyebilir.

B12 eksikliği miyelin metabolizması ve metilasyon reaksiyonları üzerinden nörolojik bozukluklara neden olabilir.

E vitamini eksikliği nöromüsküler ve nörolojik bulgularla ilişkili olabilir.

Eritrosit

Eritrosit mitokondri içermez ve enerji için glikolize bağımlıdır. NAD⁺ glikoliz için, NADPH ise antioksidan savunma için gereklidir.

Glukoz-6-fosfat → NADPH üretimi

NADPH → GSH rejenerasyonu

C vitamini ve E vitamini de oksidatif stres dengesinde destekleyici rol oynar.

Biyolojik Fonksiyonlar

Vitaminlerin biyolojik fonksiyonları metabolik ağların çok sayıda noktasına yayılmıştır.

Enerji metabolizması

B1, B2, B3, B5 ve biotin enerji metabolizmasında temel rol oynar.

Glukoz oksidasyonu:

Glukoz → Pirüvat → Asetil-CoA → TCA döngüsü → NADH / FADH₂ → Elektron taşıma zinciri → ATP

Görevli vitamin kökenli koenzimler:

TPP, FAD, NAD⁺, CoA, biotin

Amino asit ve protein metabolizması

B6 vitamini transaminasyon, dekarboksilasyon ve transsülfürasyon reaksiyonlarının temel koenzimidir.

Transaminasyon:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Dekarboksilasyon:

Amino asit → Biyojen amin + CO₂

Transsülfürasyon:

Homosistein + Serin → Sistationin → Sistein

Protein yıkımıyla açığa çıkan amino asitlerin metabolizması PLP, NAD⁺, FAD, THF ve B12 bağımlı basamaklara girer.

DNA sentezi

Folat ve B12, DNA sentezinde kritik rol oynar.

Timidilat sentezi:

dUMP → dTMP

Pürin sentezi:

10-Formil-THF bağımlı basamaklar

Eksiklikte:

DNA sentezi azalır → Megaloblastik hematopoez

Metilasyon ve epigenetik düzenleme

Metiyonin döngüsü:

Metiyonin → SAM → SAH → Homosistein → Metiyonin

SAM, metilasyon reaksiyonlarının temel metil vericisidir.

DNA / RNA / protein / fosfolipit + SAM → Metillenmiş ürün + SAH

Folat ve B12 bu döngüde homosisteinin metiyonine dönüşmesini sağlar.

Antioksidan savunma

C ve E vitaminleri doğrudan antioksidan etki gösterir. B2 ve B3 ise glutatyon döngüsü üzerinden dolaylı antioksidan savunmaya katılır.

Glutatyon döngüsü:

H₂O₂ + 2 GSH → 2 H₂O + GSSG

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

NADPH üretimi:

Glukoz-6-fosfat + NADP⁺ → 6-Fosfoglukonolakton + NADPH

Görme

A vitamini, rodopsin yapısında retinal formuyla görev yapar.

11-cis-retinal + Opsin → Rodopsin

Işık uyarısı:

11-cis-retinal → all-trans-retinal

Bu dönüşüm fototransdüksiyonu başlatır.

Kemik ve mineral metabolizması

D vitamini kalsiyum-fosfor homeostazını düzenler:

Bağırsak kalsiyum emilimi ↑

Böbrek kalsiyum geri emilimi etkilenir

Kemik mineralizasyonu desteklenir

K vitamini osteokalsin gibi kemik proteinlerinin γ-karboksilasyonu için gereklidir.

Pıhtılaşma

K vitamini bağımlı γ-karboksilasyon:

Glutamat → γ-Karboksiglutamat

Bu modifikasyon faktör II, VII, IX, X ve protein C/S’nin kalsiyum bağlama kapasitesi için gereklidir.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Vitamin eksiklikleri, vitamin fazlalıkları ve vitamin metabolizması bozuklukları klinik biyokimya açısından önemlidir.

A vitamini eksikliği

Temel biyokimyasal sorun:

Retinal azalması → Rodopsin yenilenmesi bozulur

Sonuç:

Gece körlüğü

Retinoik asit azalması epitel farklılaşmasını bozar:

Epitel bütünlüğü bozulur → Keratinizasyon artar → Enfeksiyonlara yatkınlık artabilir

A vitamini fazlalığında retinoidlerin gen ekspresyonu üzerindeki etkileri nedeniyle hepatotoksisite, kemik etkileri, deri değişiklikleri ve teratojenite riski ortaya çıkabilir.

D vitamini eksikliği

Bloke süreç:

Kalsitriol azalması → Bağırsaktan kalsiyum ve fosfat emilimi azalır

Sonuç:

Hipokalsemi eğilimi → PTH artışı → Kemik mineralizasyon bozukluğu

Çocuklarda raşitizm, erişkinde osteomalazi gelişebilir.

E vitamini eksikliği

Temel mekanizma:

Lipid peroksidasyonuna karşı membran koruması azalır

Etkilenen yapılar:

Eritrosit membranı

Sinir sistemi

Kas dokusu

Klinik sonuçlar nöromüsküler bozukluklar ve hemoliz eğilimi olabilir.

K vitamini eksikliği

Bloke basamak:

Glutamat kalıntılarının γ-karboksilasyonu azalır

Etkilenen proteinler:

Faktör II, VII, IX, X, protein C, protein S

Sonuç:

Koagülasyon faktörlerinin kalsiyum bağlama kapasitesi azalır → Kanama eğilimi

Laboratuvar:

PT/INR uzar

Tiamin eksikliği

Etkilenen reaksiyonlar:

Pirüvat → Asetil-CoA

α-Ketoglutarat → Süksinil-CoA

Dallı zincirli α-ketoasitler → Açil-CoA türevleri

Pentoz fosfat yolunda transketolaz reaksiyonları

Sonuç:

ATP üretimi azalır

Pirüvat ve laktat artar

Enerji gereksinimi yüksek beyin ve kalp etkilenir.

Folat ve B12 eksikliği

Ortak sonuç:

DNA sentezi bozulur → Megaloblastik anemi

Farklılık:

B12 eksikliğinde ayrıca:

Metilmalonik asit ↑

Nörolojik bulgular

Folat eksikliğinde metilmalonik asit artışı beklenmez.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Vitamin bozuklukları yetersiz alım, emilim bozukluğu, artmış gereksinim, ilaç etkileşimi, genetik defekt, karaciğer veya böbrek hastalığı, mikrobiyota değişikliği ve kronik inflamasyon gibi nedenlerle ortaya çıkabilir.

Eksiklik mekanizmaları

Genel model:

Alım ↓ / Emilim ↓ / Aktivasyon ↓ / Taşıma ↓ → Aktif vitamin veya koenzim ↓ → Enzim aktivitesi veya reseptör etkisi ↓ → Klinik tablo

Yağ emilim bozukluğunda:

Safra veya pankreatik enzim yetersizliği → Misel oluşumu azalır → A, D, E, K emilimi azalır

B12 eksikliğinde:

İntrinsik faktör eksikliği veya ileal emilim bozukluğu → B12 emilimi azalır

Folat eksikliğinde:

Diyet yetersizliği / artmış gereksinim / ilaç etkisi → THF türevleri azalır

Fazlalık ve toksisite

A vitamini fazlalığı:

Retinoid sinyal artışı → Gen ekspresyonu bozulması → Hepatik, kemik, deri ve nörolojik etkiler

D vitamini fazlalığı:

Kalsiyum emilimi artışı → Hiperkalsemi → Böbrek taşı, nefrokalsinoz, kas güçsüzlüğü, aritmi riski

E vitamini yüksek dozda K vitaminiyle ilişkili pıhtılaşma süreçlerini etkileyebilir.

K vitamini doğal formları genellikle düşük toksisiteye sahiptir; ancak antikoagülan tedaviyle etkileşim açısından önemlidir.

B6 vitamininin kronik yüksek doz alımı:

Duyusal nöropati

ile ilişkilendirilebilir.

Kalıtsal vitamin metabolizması bozuklukları

Bazı kalıtsal hastalıklarda vitamin alımı normal olsa bile vitaminin aktif forma dönüşümü, hücre içine taşınması veya koenzim olarak kullanımı bozulur.

Örnekler:

Biotinidaz eksikliği

Holokarboksilaz sentetaz eksikliği

Kobalamin metabolizması bozuklukları

MTHFR eksikliği

Riboflavin taşıyıcı bozuklukları

Bu hastalıklarda tedavi çoğu zaman yüksek doz vitamin desteği, substrat kısıtlaması veya alternatif yol desteğine dayanır.

Kofaktör yanıtlı formlar

Bazı enzim defektlerinde yüksek doz vitamin enzimin rezidüel aktivitesini artırabilir.

Genel mekanizma:

Mutant apoenzim + Koenzim ⇌ Holoenzim

Koenzime afinite azalmışsa:

Yüksek doz vitamin → Koenzim konsantrasyonu artışı → Holoenzim oluşumu artışı

Örnekler:

Piridoksin yanıtlı homosistinüri

Tiamin yanıtlı akçaağaç şurubu idrar hastalığı

BH₄ yanıtlı hiperfenilalaninemi

Riboflavin yanıtlı bazı yağ asidi oksidasyon bozuklukları

B12 yanıtlı metilmalonik asidemi formları

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Beriberi ve Wernicke-Korsakoff sendromu

Eksik vitamin:

B1 vitamini

Eksik koenzim:

TPP

Etkilenen enzimler:

Pirüvat dehidrogenaz

α-Ketoglutarat dehidrogenaz

Transketolaz

Bloke basamak:

Pirüvat → Asetil-CoA

Biriken metabolitler:

Pirüvat, laktat

Azalan ürün:

Asetil-CoA ve TCA döngüsü akışı

Etkilenen organlar:

Beyin, kalp, periferik sinir sistemi

Klinik bulguların metabolik nedeni enerji üretiminin azalması ve laktat artışıdır.

Pellagra

Eksik vitamin:

B3 vitamini

Azalan koenzimler:

NAD⁺, NADP⁺

Etkilenen süreçler:

Glikoliz

TCA döngüsü

Redoks reaksiyonları

DNA tamiri

Klinik tablo klasik olarak dermatit, diyare ve demans ile ilişkilidir. Biyokimyasal mekanizma, enerji metabolizması ve NAD⁺ bağımlı hücresel süreçlerin bozulmasıdır.

Skorbüt

Eksik vitamin:

C vitamini

Bloke süreç:

Prolin ve lizin hidroksilasyonu azalır

Etkilenen protein:

Kollajen

Sonuç:

Kollajen stabilitesi azalır → Kapiller kırılganlık, yara iyileşmesinde bozulma, diş eti kanaması

Raşitizm ve osteomalazi

Eksik vitamin:

D vitamini

Bloke süreç:

Kalsiyum-fosfat emilimi azalır

Sonuç:

Kemik mineralizasyonu bozulur

Çocuklarda büyüme plağı etkilenir; erişkinde mineralize olmamış osteoid artar.

Megaloblastik anemi

Eksik vitaminler:

Folat veya B12

Bloke süreç:

dUMP → dTMP dönüşümü azalır

Sonuç:

DNA sentezi azalır

Hücre sitoplazması gelişirken çekirdek olgunlaşması gecikir. Bu durum megaloblastik hematopoeze neden olur.

B12 eksikliğinde ayrıca:

Metilmalonil-CoA → Süksinil-CoA dönüşümü bozulur

Metilmalonik asit artar

Bu mekanizma nörolojik bulgularla ilişkilidir.

Homosistinüri ve hiperhomosisteinemi

İlgili vitaminler:

B6, B9, B12

Metiyonin döngüsü:

Homosistein → Metiyonin

Transsülfürasyon:

Homosistein + Serin → Sistationin

B6 eksikliği transsülfürasyonu, folat ve B12 eksikliği remetilasyonu bozar.

Sonuç:

Homosistein ↑

Klinik etkiler endotelyal fonksiyon, oksidatif stres ve trombotik eğilim üzerinden gelişebilir.

K vitamini eksikliği ve kanama

Eksik vitamin:

K vitamini

Bloke basamak:

Glutamat → γ-Karboksiglutamat

Etkilenen faktörler:

II, VII, IX, X

Tanısal belirteç:

PT/INR uzaması

Klinik bulguların nedeni pıhtılaşma faktörlerinin kalsiyum bağlama ve fosfolipit yüzeye tutunma kapasitesinin azalmasıdır.

Biotinidaz eksikliği

Bozuk enzim:

Biotinidaz

Bloke süreç:

Protein bağlı biotinden serbest biotin geri kazanımı azalır

Etkilenen enzimler:

Pirüvat karboksilaz

Propiyonil-CoA karboksilaz

3-Metilkrotonil-CoA karboksilaz

Biriken metabolitler:

Laktat ve organik asitler

Tedavinin mantığı:

Serbest biotin verilmesi → Biotin bağımlı karboksilaz aktivitesi artar

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Vitamin durumu beslenme kalitesi, emilim kapasitesi, bağırsak mikrobiyotası, ilaçlar, alkol, kronik hastalıklar ve çevresel faktörlerle yakından ilişkilidir.

Beslenme ilişkisi

Dengeli beslenme, vitamin alımının temel kaynağıdır.

B1 vitamini tahıllar, baklagiller ve bazı hayvansal gıdalarda bulunur.

B2 süt ürünleri, et ve yeşil yapraklı besinlerle alınır.

B3 et, balık, tahıllar ve triptofan metabolizmasıyla ilişkilidir.

B6 protein metabolizmasıyla bağlantılı olduğundan protein alımı arttıkça gereksinim de artabilir.

Folat yeşil yapraklı sebzelerde yoğundur; ısı ve pişirme kayıpları folat düzeyini azaltabilir.

B12 esas olarak hayvansal kaynaklı besinlerde bulunur.

C vitamini meyve ve sebzelerde bulunur; ısı, ışık ve oksijenle kayba uğrayabilir.

A, D, E ve K vitaminleri yağ içeren besinlerle daha iyi emilir.

Emilim bozuklukları

Yağ emilim bozuklukları:

A, D, E, K eksikliği

Çölyak hastalığı, inflamatuvar bağırsak hastalığı, pankreas yetmezliği, kolestaz ve bariatrik cerrahi vitamin eksikliği riskini artırabilir.

B12 eksikliği nedenleri:

İntrinsik faktör eksikliği

Mide cerrahisi

İleum hastalığı

Uzun süreli bazı ilaç kullanımları

İlaç ilişkisi

Metotreksat:

Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu → THF azalması

Trimetoprim:

Bakteriyel folat metabolizması inhibisyonu

İzoniazid:

B6 metabolizmasını etkileyebilir

Warfarin:

Vitamin K epoksid redüktaz inhibisyonu

Antikonvülzanlar:

Folat ve D vitamini metabolizmasını etkileyebilir

Metformin ve proton pompa inhibitörleri:

Uzun süreli kullanımda B12 düzeyleriyle ilişkilendirilebilir

Alkol

Kronik alkol kullanımı özellikle tiamin eksikliği riskini artırır.

Mekanizmalar:

Yetersiz alım

Emilim bozukluğu

Karaciğer depolarının azalması

Aktif forma dönüşümün bozulması

Bu nedenle alkol ilişkili nörolojik tablolarda tiamin desteği kritik önemdedir.

Çevresel faktörler

Güneş ışığı D vitamini sentezi için gereklidir.

7-Dehidrokolesterol —UVB→ Kolekalsiferol

Ancak deri pigmentasyonu, kapalı yaşam, yaşlılık, mevsim, coğrafi enlem ve güneş koruyucu kullanımı sentezi etkileyebilir.

Oksidatif stres durumlarında C ve E vitamini, NADPH-glutatyon sistemi ve antioksidan enzimler daha fazla önem kazanır.

Tedavinin metabolik mantığı

Vitamin eksikliklerinde tedavi, eksik vitaminin yerine konmasına ve altta yatan nedenin düzeltilmesine dayanır.

Genel model:

Vitamin verilmesi → Aktif koenzim / aktif vitamin formu artar → Enzim veya reseptör fonksiyonu düzelir → Substrat birikimi azalır → Ürün sentezi artar

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında ise tedavi daha hedeflidir:

Substrat kısıtlaması

Kofaktör desteği

Ürün desteği

Alternatif metabolik yol aktivasyonu

Toksik metabolitin uzaklaştırılması

Kısaltmalar ve Açılımları

AICAR: 5-Aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleotid

ALT: Alanin aminotransferaz

AST: Aspartat aminotransferaz

ATP: Adenozin trifosfat

BH₄: Tetrahidrobiyopterin

CoA: Koenzim A

CoA-SH: Serbest koenzim A

dTMP: Deoksitimidin monofosfat

dUMP: Deoksiüridin monofosfat

FAD: Flavin adenin dinükleotid

FADH₂: İndirgenmiş flavin adenin dinükleotid

FGF23: Fibroblast büyüme faktörü 23

FMN: Flavin mononükleotid

GABA: Gama-aminobütirik asit

GAR: Glisinamid ribonükleotid

GSH: İndirgenmiş glutatyon

GSSG: Oksitlenmiş glutatyon

INR: International Normalized Ratio; Uluslararası normalize oran

NAD⁺: Nikotinamid adenin dinükleotid

NADH: İndirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid

NADP⁺: Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

NADPH: İndirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

PLP: Piridoksal fosfat

PMP: Piridoksamin fosfat

PTH: Parathormon

RAR: Retinoik asit reseptörü

RXR: Retinoid X reseptörü

SAH: S-Adenozilhomosistein

SAM: S-Adenozilmetiyonin

TCA: Trikarboksilik asit döngüsü

THF: Tetrahidrofolat

TPP: Tiamin pirofosfat

UVB: Ultraviyole B

VDR: D vitamini reseptörü

VKOR: Vitamin K epoksid redüktaz

Kaynakça

1. Ross, A. C., Caballero, B., Cousins, R. J., Tucker, K. L., & Ziegler, T. R. (Eds.). (2020). Modern nutrition in health and disease (12th ed.). Jones & Bartlett Learning.
2. Mahan, L. K., & Raymond, J. L. (Eds.). (2017). Krause’s food & the nutrition care process (14th ed.). Elsevier.
3. Gropper, S. S., & Smith, J. L. (2021). Advanced nutrition and human metabolism (8th ed.). Cengage Learning.
4. Combs, G. F., Jr., & McClung, J. P. (2017). The vitamins: Fundamental aspects in nutrition and health (5th ed.). Academic Press.
5. Bender, D. A. (2003). Nutritional biochemistry of the vitamins (2nd ed.). Cambridge University Press.
6. Zempleni, J., Suttie, J. W., Gregory, J. F., III, & Stover, P. J. (Eds.). (2014). Handbook of vitamins (5th ed.). CRC Press.
7. Erdman, J. W., Macdonald, I. A., & Zeisel, S. H. (Eds.). (2012). Present knowledge in nutrition (10th ed.). Wiley-Blackwell.
8. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
9. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2019). Biochemistry (9th ed.). W. H. Freeman.
10. Rodwell, V. W., Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., & Weil, P. A. (2023). Harper’s illustrated biochemistry (32nd ed.). McGraw Hill.
11. Ferrier, D. R. (2021). Lippincott illustrated reviews: Biochemistry (8th ed.). Wolters Kluwer.
12. Lieberman, M., & Peet, A. (2018). Marks’ basic medical biochemistry: A clinical approach (5th ed.). Wolters Kluwer.
13. Rifai, N., Horvath, A. R., & Wittwer, C. T. (Eds.). (2023). Tietz textbook of laboratory medicine (7th ed.). Elsevier.
14. Burtis, C. A., & Bruns, D. E. (2014). Tietz fundamentals of clinical chemistry and molecular diagnostics (7th ed.). Elsevier.
15. McPherson, R. A., & Pincus, M. R. (Eds.). (2021). Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods (24th ed.). Elsevier.
16. Jameson, J. L., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Loscalzo, J. (Eds.). (2022). Harrison’s principles of internal medicine (21st ed.). McGraw Hill.
17. Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil medicine (26th ed.). Elsevier.
18. Hall, J. E. (2021). Guyton and Hall textbook of medical physiology (14th ed.). Elsevier.
19. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., & Yuan, J. X.-J. (2019). Ganong’s review of medical physiology (26th ed.). McGraw Hill.
20. Institute of Medicine. (1998). Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B₆, folate, vitamin B₁₂, pantothenic acid, biotin, and choline. National Academies Press.
21. Institute of Medicine. (2000). Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids. National Academies Press.
22. Institute of Medicine. (2001). Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. National Academies Press.
23. Institute of Medicine. (2011). Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. National Academies Press.
24. Holick, M. F. (2007). Vitamin D deficiency. The New England Journal of Medicine, 357(3), 266–281.
25. Green, R., Allen, L. H., Bjørke-Monsen, A.-L., Brito, A., Guéant, J.-L., Miller, J. W., Molloy, A. M., Nexo, E., Stabler, S., Toh, B.-H., Ueland, P. M., & Yajnik, C. (2017). Vitamin B12 deficiency. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17040.
26. Said, H. M. (2011). Intestinal absorption of water-soluble vitamins in health and disease. Biochemical Journal, 437(3), 357–372.
27. Tanumihardjo, S. A. (2011). Vitamin A: Biomarkers of nutrition for development. The American Journal of Clinical Nutrition, 94(2), 658S–665S.
28. Traber, M. G. (2014). Vitamin E inadequacy in humans: Causes and consequences. Advances in Nutrition, 5(5), 503–514.
29. Shearer, M. J., & Newman, P. (2008). Metabolism and cell biology of vitamin K. Thrombosis and Haemostasis, 100(4), 530–547.
30. Padayatty, S. J., & Levine, M. (2016). Vitamin C: The known and the unknown and Goldilocks. Oral Diseases, 22(6), 463–493.