Vitamin Eksiklikleri

Tanım ve Kapsam

Vitamin eksiklikleri, vücudun fizyolojik işlevleri için gerekli olan vitaminlerin yetersiz alınması, emilememesi, aktif forma dönüştürülememesi, dokulara taşınamaması, artmış gereksinimi karşılayamaması veya metabolik olarak kullanılamaması sonucunda ortaya çıkan biyokimyasal ve klinik bozukluklardır. Vitaminler enerji metabolizması, DNA sentezi, amino asit metabolizması, antioksidan savunma, kollajen sentezi, görme, kemik mineralizasyonu, pıhtılaşma ve sinir sistemi fonksiyonları gibi çok sayıda temel süreçte görev alır.

Vitamin eksikliğinde temel biyokimyasal mekanizma şu şekilde özetlenebilir:

Vitamin eksikliği → Aktif vitamin / koenzim formu azalması → Enzim veya reseptör fonksiyonunun bozulması → Metabolik blok → Substrat birikimi + ürün azalması → Hücresel fonksiyon bozukluğu → Klinik bulgular

Vitamin eksiklikleri iki ana vitamin grubuna göre değerlendirilir:

Yağda çözünen vitamin eksiklikleri: A, D, E ve K vitaminleri.

Suda çözünen vitamin eksiklikleri: B grubu vitaminleri ve C vitamini.

Yağda çözünen vitamin eksiklikleri çoğunlukla yağ emilim bozuklukları, kolestaz, pankreas yetmezliği, bağırsak hastalıkları ve uzun süreli yetersiz alım ile ilişkilidir. Bu vitaminler lipidlerle birlikte emilir ve şilomikronlarla taşınır. Bu nedenle yağ sindirimi veya emilimi bozulduğunda A, D, E ve K vitaminlerinde birlikte eksiklik görülebilir.

Suda çözünen vitamin eksiklikleri ise genellikle yetersiz beslenme, alkol kullanımı, malabsorpsiyon, artmış metabolik gereksinim, ilaç etkileşimleri veya kalıtsal metabolizma bozuklukları sonucunda gelişir. B grubu vitaminlerin çoğu koenzim öncülüdür; bu nedenle eksikliklerinde enzimatik reaksiyonlar doğrudan yavaşlar.

Vitamin eksiklikleri klinik olarak tek bir belirtiyle sınırlı değildir. Aynı vitamin eksikliği farklı doku ve organlarda farklı bulgular oluşturabilir. Bunun nedeni vitaminlerin birden fazla metabolik yolda görev almasıdır. Örneğin B12 vitamini eksikliğinde hem DNA sentezi bozulur hem de metilmalonil-CoA metabolizması etkilenir. Bu nedenle megaloblastik anemi ile birlikte nörolojik bulgular görülebilir.

Temel Kavramlar

Vitamin eksikliklerinin anlaşılmasında bazı temel kavramlar önemlidir.

Primer eksiklik, vitaminin besinlerle yetersiz alınması sonucunda gelişir. Tek yönlü beslenme, yetersiz kalori-protein alımı, uzun süreli açlık ve düşük vitamin içeren diyetler primer eksikliğe neden olabilir.

Sekonder eksiklik, vitamin alımı yeterli olsa bile emilim, taşıma, aktivasyon, depolanma veya kullanım basamaklarından birinin bozulmasıyla ortaya çıkar. Örneğin pernisiyöz anemide B12 alımı yeterli olabilir; ancak intrinsik faktör eksikliği nedeniyle B12 emilemez.

Koenzim eksikliği, özellikle B grubu vitaminlerde önemlidir. Vitaminin aktif koenzim formu azaldığında ilgili enzimler yeterli aktivite gösteremez.

Metabolik blok, bir reaksiyon basamağının vitamin veya koenzim eksikliği nedeniyle yavaşlaması veya durmasıdır.

Genel model:

Substrat —Enzim + Koenzim→ Ürün

Koenzim eksikliğinde:

Substrat ↑

Ürün ↓

Alternatif metabolitler ↑

Hipovitaminoz, vitamin düzeyinin fizyolojik gereksinimi karşılamayacak kadar azalmasıdır.

Avitaminoz, belirli bir vitaminin ağır eksiklik durumudur.

Subklinik eksiklik, belirgin klinik bulgular oluşmadan önce biyokimyasal belirteçlerde bozulma olmasıdır.

Fonksiyonel eksiklik, vitamin düzeyi normal sınıra yakın olsa bile hücresel düzeyde vitamin bağımlı reaksiyonların yeterli çalışmamasıdır. Bu durum genetik varyantlar, ilaç etkileri veya artmış gereksinimle ilişkili olabilir.

Kofaktör yanıtlı hastalık, genetik olarak bozuk bir enzimin yüksek doz vitamin veya koenzim desteğiyle kısmen aktive edilebildiği durumlardır.

Örneğin:

Mutant apoenzim + Koenzim ⇌ Holoenzim

Koenzime afinite azalmışsa:

Yüksek doz vitamin → Koenzim düzeyi artar → Holoenzim oluşumu artar → Rezidüel enzim aktivitesi artar

Bu mekanizma piridoksin yanıtlı homosistinüri, tiamin yanıtlı akçaağaç şurubu idrar hastalığı ve B12 yanıtlı metilmalonik asidemilerde önemlidir.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Vitamin eksikliklerinin biyokimyasal etkileri, ilgili vitaminin aktif moleküler formuna bağlıdır. Vitaminlerin çoğu doğrudan aktif formda çalışmaz; önce koenzim, hormon benzeri aktif metabolit veya post-translasyonel modifikasyon aracı hâline dönüştürülür.

B1 vitamini, tiamin pirofosfat formuna dönüşür:

Tiamin → Tiamin pirofosfat

TPP; pirüvat dehidrogenaz, α-ketoglutarat dehidrogenaz, dallı zincirli α-ketoasit dehidrogenaz ve transketolaz reaksiyonlarında görev yapar.

B2 vitamini, FMN ve FAD formuna dönüşür:

Riboflavin → FMN → FAD

FAD ve FMN redoks reaksiyonlarında elektron taşır.

B3 vitamini, NAD⁺ ve NADP⁺ sentezinde kullanılır:

Niasin → NAD⁺ → NADP⁺

NAD⁺ katabolik oksidasyonlarda, NADPH ise indirgen biyosentez ve antioksidan savunmada görev yapar.

B5 vitamini, koenzim A yapısına katılır:

Pantotenik asit → Koenzim A

Koenzim A, asetil ve açil gruplarının taşınmasını sağlar.

B6 vitamini, piridoksal fosfat formuyla amino asit metabolizmasında görev yapar:

Piridoksin / Piridoksal / Piridoksamin → PLP

PLP transaminasyon, dekarboksilasyon ve transsülfürasyon reaksiyonlarında temel koenzimdir.

B7 vitamini, biotinil-enzim yapısına katılır:

Biotin + Apoenzim → Biotinil-enzim

Biotin CO₂ taşıyıcısıdır.

B9 vitamini, tetrahidrofolat türevlerine dönüşür:

Folat → Dihidrofolat → Tetrahidrofolat

THF, tek karbon birimlerini taşır.

B12 vitamini, metilkobalamin ve adenozilkobalamin formlarında görev yapar:

Kobalamin → Metilkobalamin / Adenozilkobalamin

C vitamini, askorbat formuyla indirgen molekül olarak görev yapar.

A vitamini, retinal ve retinoik asit formlarında çalışır.

D vitamini, 1,25-dihidroksivitamin D formuna aktive edilir.

E vitamini, α-tokoferol formuyla membran antioksidanı olarak görev yapar.

K vitamini, indirgenmiş formuyla γ-karboksilasyon reaksiyonlarında kullanılır.

Vitamin eksikliklerinde moleküler düzeyde en önemli sonuç, aktif vitamin formunun azalmasıdır. Bu durum ya enzimatik katalizi bozar ya da gen ekspresyonu, protein modifikasyonu veya yapısal stabilite üzerinde bozukluk oluşturur.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Vitamin eksikliklerinin moleküler mekanizması, ilgili vitaminin görev aldığı reaksiyon basamağının yavaşlaması veya durmasıyla ortaya çıkar.

B1 vitamini eksikliği

TPP bağımlı reaksiyonlar yavaşlar:

Pirüvat + CoA-SH + NAD⁺ → Asetil-CoA + CO₂ + NADH

α-Ketoglutarat + CoA-SH + NAD⁺ → Süksinil-CoA + CO₂ + NADH

TPP eksikliğinde:

Pirüvat → Asetil-CoA azalır

α-Ketoglutarat → Süksinil-CoA azalır

Sonuç:

Pirüvat ↑ → Laktat ↑

TCA döngüsü akışı ↓

ATP üretimi ↓

Enerji gereksinimi yüksek beyin, kalp ve periferik sinir sistemi bu eksiklikten belirgin etkilenir.

B2 vitamini eksikliği

FAD ve FMN bağımlı reaksiyonlar azalır:

Süksinat + FAD → Fumarat + FADH₂

Açil-CoA + FAD → trans-Δ²-enoil-CoA + FADH₂

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Sonuç:

Redoks reaksiyonları bozulur

Yağ asidi oksidasyonu etkilenir

Antioksidan savunma zayıflar

B3 vitamini eksikliği

NAD⁺ ve NADP⁺ azalır:

Gliseraldehit-3-fosfat + NAD⁺ → 1,3-bisfosfogliserat + NADH

Laktat + NAD⁺ ⇌ Pirüvat + NADH + H⁺

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Eksiklikte:

Enerji metabolizması ↓

Redoks dengesi bozulur

DNA onarımı ve hücresel stres yanıtları etkilenir

B6 vitamini eksikliği

PLP bağımlı reaksiyonlar azalır:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Glutamat → GABA + CO₂

Homosistein + Serin → Sistationin

Sonuç:

Transaminasyon bozulur

Nörotransmitter sentezi etkilenir

Homosistein metabolizması bozulabilir

Heme sentezi etkilenebilir

Folat ve B12 eksikliği

Tek karbon metabolizması bozulur:

Serin + THF → Glisin + 5,10-metilen-THF

dUMP + 5,10-metilen-THF → dTMP + Dihidrofolat

Folat eksikliğinde:

dTMP sentezi ↓ → DNA sentezi ↓ → Megaloblastik anemi

B12 eksikliğinde metiyonin sentaz reaksiyonu yavaşlar:

Homosistein + 5-metil-THF → Metiyonin + THF

Sonuç:

Homosistein ↑

THF rejenerasyonu ↓

DNA sentezi bozulur

B12 eksikliğinde ayrıca:

L-Metilmalonil-CoA → Süksinil-CoA

basamağı bozulur.

Sonuç:

Metilmalonik asit ↑

Sinir sistemi etkilenebilir

C vitamini eksikliği

Kollajen sentezinde hidroksilasyon azalır:

Prolin → Hidroksiprolin

Lizin → Hidroksilizin

Sonuç:

Kollajen üçlü heliks stabilitesi ↓

Kapiller kırılganlık ↑

Yara iyileşmesi bozulur

D vitamini eksikliği

Kalsitriol etkisi azalır:

25(OH)D → 1,25(OH)₂D → VDR aktivasyonu

Eksiklikte:

Bağırsak kalsiyum-fosfat emilimi ↓

PTH ↑

Kemik mineralizasyonu bozulur

K vitamini eksikliği

γ-karboksilasyon azalır:

Glutamat kalıntısı → γ-Karboksiglutamat

Sonuç:

Faktör II, VII, IX, X aktivasyonu azalır

PT/INR uzar

Kanama eğilimi gelişir

Metabolizma / Fizyoloji

Vitamin eksiklikleri metabolik yolların çok farklı bölgelerini etkiler.

Enerji metabolizmasında B1, B2, B3 ve B5 vitaminleri merkezi rol oynar:

Glukoz → Pirüvat → Asetil-CoA → TCA döngüsü → NADH/FADH₂ → Elektron taşıma zinciri → ATP

Bu yol üzerinde:

B1 → TPP

B2 → FAD/FMN

B3 → NAD⁺/NADP⁺

B5 → Koenzim A

olarak görev yapar.

B1 eksikliğinde pirüvat dehidrogenaz ve α-ketoglutarat dehidrogenaz yavaşlar. B2 eksikliğinde flavoprotein reaksiyonları, B3 eksikliğinde NAD⁺ bağımlı redoks reaksiyonları, B5 eksikliğinde ise koenzim A bağımlı asil transfer süreçleri etkilenebilir.

Amino asit metabolizmasında B6 vitamini kritik önemdedir:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Bu reaksiyon transaminasyonun temelidir ve amino asitlerin karbon iskeletlerinin TCA döngüsü, glukoneogenez veya ketogenez yollarına katılmasını sağlar.

Glutamatın oksidatif deaminasyonu:

Glutamat + NAD(P)⁺ + H₂O ⇌ α-Ketoglutarat + NH₄⁺ + NAD(P)H + H⁺

Açığa çıkan amonyak üre döngüsüne aktarılır:

NH₄⁺ + HCO₃⁻ → Karbamoil fosfat → Sitrülin → Arjininosüksinat → Arjinin → Üre

B6 eksikliği transaminasyonları etkilediği için amino asit katabolizması, azot dengesi ve amonyak metabolizması dolaylı olarak etkilenebilir.

Tek karbon metabolizması folat ve B12’ye bağımlıdır:

Serin + THF → Glisin + 5,10-metilen-THF

5,10-metilen-THF → dTMP sentezi

5-metil-THF + Homosistein → Metiyonin + THF

Metiyonin döngüsü:

Metiyonin → SAM → SAH → Homosistein → Metiyonin

Transsülfürasyon:

Homosistein + Serin → Sistationin → Sistein

Bu nedenle B6, folat ve B12 eksiklikleri homosistein metabolizmasını etkiler.

Glutatyon metabolizması da vitaminlerle ilişkilidir:

Glutamat + Sistein → γ-Glutamilsistein

γ-Glutamilsistein + Glisin → Glutatyon

Antioksidan döngü:

H₂O₂ + 2 GSH → 2 H₂O + GSSG

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Bu süreç B2, B3, C ve E vitaminleriyle bağlantılıdır.

Düzenlenme Mekanizmaları

Vitamin düzeyleri alım, emilim, taşıma, depolanma, aktif forma dönüşüm, dokusal kullanım ve atılım mekanizmalarıyla düzenlenir.

Emilim düzeyinde düzenlenme

Yağda çözünen vitaminler için emilim şu basamaklara bağlıdır:

Safra tuzları → Misel oluşumu → Enterosit emilimi → Şilomikron oluşumu

Kolestaz veya pankreas yetmezliği durumunda:

Yağ sindirimi/emilimi ↓ → A, D, E, K emilimi ↓

B12 vitamini özel emilim sistemi gerektirir:

Besinsel B12 → Mide asidiyle serbestleşme → Haptokorrin → İntrinsik faktör → Terminal ileum emilimi → Transkobalaminle taşıma

Bu basamaklardan herhangi biri bozulursa B12 eksikliği gelişebilir.

Aktif forma dönüşüm

Bazı vitaminler aktif forma dönüştürülmek zorundadır.

D vitamini:

D vitamini → 25(OH)D → 1,25(OH)₂D

Bu dönüşüm karaciğer ve böbrek fonksiyonuna bağlıdır.

B vitaminleri:

Tiamin → TPP

Riboflavin → FAD/FMN

Niasin → NAD⁺/NADP⁺

Piridoksal → PLP

Aktivasyon basamaklarındaki bozukluklar fonksiyonel eksiklik oluşturabilir.

Taşıma ve depolanma

A vitamini retinol bağlayıcı proteinle taşınır. D vitamini D vitamini bağlayıcı proteinle taşınır. B12 transkobalamin aracılığıyla dokulara ulaştırılır.

Depo kapasitesi vitaminlere göre farklıdır. B12 ve A vitamini karaciğerde önemli düzeyde depolanabilirken, birçok suda çözünen vitamin sınırlı depolanır.

Artmış gereksinim

Gebelik, emzirme, büyüme, enfeksiyon, inflamasyon, yanıklar, kronik hastalıklar ve yoğun metabolik stres vitamin gereksinimini artırabilir.

Örneğin gebelikte folat gereksinimi artar:

Hücre bölünmesi ↑ → DNA sentezi ihtiyacı ↑ → Folat gereksinimi ↑

İlaçlarla düzenlenme bozukluğu

Bazı ilaçlar vitamin metabolizmasını etkiler:

Warfarin → K vitamini döngüsünü inhibe eder

Metotreksat → Folat metabolizmasını inhibe eder

İzoniazid → B6 metabolizmasını etkileyebilir

Metformin → Uzun süreli kullanımda B12 düzeyini etkileyebilir

Antikonvülzanlar → Folat ve D vitamini metabolizmasını etkileyebilir

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

Vitamin eksikliklerinde etkilenen başlıca enzimler, proteinler ve kofaktörler vitaminin biyokimyasal görevine göre değişir.

B1 vitamini

Aktif form:

TPP

Etkilenen enzimler:

Pirüvat dehidrogenaz

α-Ketoglutarat dehidrogenaz

Dallı zincirli α-ketoasit dehidrogenaz

Transketolaz

B2 vitamini

Aktif formlar:

FAD, FMN

Etkilenen enzimler:

Süksinat dehidrogenaz

Açil-CoA dehidrogenazlar

Glutatyon redüktaz

NADH dehidrogenaz

B3 vitamini

Aktif formlar:

NAD⁺, NADP⁺

Etkilenen enzimler:

Laktat dehidrogenaz

Malat dehidrogenaz

Gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz

Glutamat dehidrogenaz

B5 vitamini

Aktif yapı:

Koenzim A

Etkilenen süreçler:

Asetil-CoA metabolizması

Yağ asidi oksidasyonu

Yağ asidi sentezi

Kolesterol sentezi

TCA döngüsü

B6 vitamini

Aktif form:

PLP

Etkilenen enzimler:

ALT

AST

Glutamat dekarboksilaz

Sistationin β-sentaz

Serin hidroksimetiltransferaz

ALA sentaz

B7 vitamini

Aktif form:

Biotinil-enzim

Etkilenen enzimler:

Pirüvat karboksilaz

Asetil-CoA karboksilaz

Propiyonil-CoA karboksilaz

3-Metilkrotonil-CoA karboksilaz

B9 vitamini

Aktif form:

THF türevleri

Etkilenen enzimler:

Timidilat sentaz

Serin hidroksimetiltransferaz

GAR transformilaz

AICAR transformilaz

B12 vitamini

Aktif formlar:

Metilkobalamin

Adenozilkobalamin

Etkilenen enzimler:

Metiyonin sentaz

Metilmalonil-CoA mutaz

C vitamini

Etkilenen enzimler:

Prolil hidroksilaz

Lizil hidroksilaz

Dopamin β-hidroksilaz

D vitamini

Etkilenen sistem:

VDR aracılı gen ekspresyonu

İlişkili proteinler:

D vitamini bağlayıcı protein

CYP2R1

CYP27B1

VDR

K vitamini

Etkilenen enzimler:

γ-Glutamil karboksilaz

Vitamin K epoksid redüktaz

Etkilenen proteinler:

Faktör II, VII, IX, X

Protein C

Protein S

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Vitamin eksiklikleri doku ve organ düzeyinde farklı klinik tablolar oluşturur.

Beyin ve sinir sistemi, B1, B6, B12, folat ve E vitamini eksikliklerine duyarlıdır. Bunun nedeni yüksek enerji gereksinimi, nörotransmitter sentezi, miyelin bütünlüğü ve antioksidan savunmaya bağımlılıktır.

B1 eksikliğinde:

ATP üretimi ↓ → Nöronal fonksiyon bozulur

B6 eksikliğinde:

GABA, serotonin ve dopamin sentezi etkilenebilir

B12 eksikliğinde:

Metilmalonik asit artışı + metilasyon bozukluğu → Miyelin metabolizması etkilenir

Kemik iliği, folat ve B12 eksikliğinde belirgin etkilenir. DNA sentezi yavaşladığında eritroid öncüllerde çekirdek olgunlaşması bozulur.

Karaciğer, A, D, K, B12 ve birçok B vitamininin metabolizmasında merkezi organdır. Karaciğer hastalıklarında depolama, aktivasyon ve taşıma süreçleri etkilenebilir.

Bağırsak, vitamin emiliminin ana yeridir. Malabsorpsiyon durumlarında çoklu vitamin eksikliği gelişebilir.

Kemik dokusu, D ve K vitamini eksikliklerinden etkilenir. D vitamini eksikliğinde mineralizasyon bozulur; K vitamini eksikliğinde osteokalsin karboksilasyonu etkilenebilir.

Eritrositler, özellikle folat, B12, B6, E vitamini ve NADPH sistemiyle ilişkilidir. Folat ve B12 eksikliğinde eritropoez bozulur; E vitamini eksikliğinde eritrosit membranı oksidatif hasara duyarlı hâle gelir.

Bağ dokusu, C vitamini eksikliğinde etkilenir. Kollajen sentezi bozulduğu için deri, damar, diş eti ve yara iyileşmesi süreçleri zayıflar.

Göz ve retina, A vitamini eksikliğinde belirgin etkilenir. Rodopsin yenilenmesi bozulduğu için gece körlüğü gelişebilir.

Biyolojik Fonksiyonlar

Vitaminler biyolojik sistemlerde koenzim, antioksidan, hormon benzeri düzenleyici, yapı koruyucu ve protein aktivasyon faktörü olarak görev yapar. Eksikliklerinde bu işlevler bozulur.

Enerji üretimi

B1, B2, B3 ve B5 eksiklikleri enerji üretimini etkiler:

Glukoz → Pirüvat → Asetil-CoA → TCA döngüsü → NADH/FADH₂ → ATP

Bu yolun vitamin bağımlı basamakları bozulduğunda ATP üretimi azalır. Beyin, kalp ve kas gibi yüksek enerji gereksinimli dokular öncelikle etkilenir.

Amino asit ve azot metabolizması

B6 vitamini eksikliğinde transaminasyon yavaşlar:

Amino asit + α-Ketoglutarat ⇌ α-Ketoasit + Glutamat

Bu durum amino asitlerin karbon iskeletlerinin enerji üretimi veya glukoneogeneze yönlendirilmesini etkileyebilir.

DNA sentezi

Folat ve B12 eksiklikleri dTMP sentezini azaltır:

dUMP → dTMP azalır

Sonuç:

DNA sentezi azalır → Megaloblastik hematopoez

Metilasyon reaksiyonları

Folat ve B12 eksikliğinde metiyonin döngüsü bozulur:

Homosistein → Metiyonin azalır

SAM üretimi etkilenebilir

Bu durum DNA, protein, fosfolipit ve nörotransmitter metabolizması üzerinde etkili olabilir.

Antioksidan savunma

C ve E vitaminleri doğrudan antioksidan görev yapar. B2 ve B3 ise glutatyon döngüsü üzerinden dolaylı destek sağlar.

GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺

Bu sistemin bozulması hücresel oksidatif hasarı artırabilir.

Kollajen sentezi

C vitamini eksikliğinde:

Prolin ve lizin hidroksilasyonu azalır

Sonuç:

Kollajen stabilitesi bozulur

Pıhtılaşma

K vitamini eksikliğinde:

Glutamat → γ-Karboksiglutamat azalır

Sonuç:

Pıhtılaşma faktörü aktivasyonu azalır

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Vitamin eksiklikleri klinik biyokimyada çok önemli tanısal ve patofizyolojik sonuçlar doğurur.

B1 eksikliği, enerji metabolizmasının bozulmasıyla beriberi ve Wernicke-Korsakoff sendromuna yol açabilir. Mekanizma ATP üretiminin azalması ve laktat artışıdır.

B3 eksikliği, NAD⁺/NADP⁺ azalmasına bağlı olarak pellagra oluşturabilir. Enerji metabolizması, deri, bağırsak ve sinir sistemi etkilenir.

B6 eksikliği, amino asit metabolizması ve nörotransmitter sentezini etkiler. GABA sentezindeki azalma nörolojik bulgulara katkı sağlayabilir. Ayrıca hem sentezi etkilenebilir.

Folat eksikliği, DNA sentezini bozarak megaloblastik anemiye neden olur. Homosistein düzeyi artabilir; metilmalonik asit genellikle artmaz.

B12 eksikliği, megaloblastik anemiye ek olarak nörolojik bulgular oluşturabilir. Ayırıcı tanıda metilmalonik asit artışı önemlidir.

C vitamini eksikliği, skorbüt oluşturur. Kollajen sentezi bozulduğu için diş eti kanaması, peteşi, ekimoz ve yara iyileşmesinde gecikme görülür.

D vitamini eksikliği, raşitizm ve osteomalaziye neden olur. Temel mekanizma kalsiyum-fosfat emiliminin azalması ve kemik mineralizasyonunun bozulmasıdır.

K vitamini eksikliği, kanama eğilimi oluşturur. Pıhtılaşma faktörlerinin γ-karboksilasyonu azalır ve PT/INR uzar.

A vitamini eksikliği, gece körlüğü ve kseroftalmiye yol açabilir. Retinal eksikliği görme siklusunu, retinoik asit eksikliği epitel bütünlüğünü etkiler.

E vitamini eksikliği, lipid peroksidasyonuna karşı membran savunmasını azaltır. Nörolojik bulgular ve hemoliz eğilimi gelişebilir.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Vitamin eksiklikleri kadar bazı vitaminlerin fazlalıkları ve metabolik kullanım bozuklukları da önemlidir.

Eksiklik durumları

Eksiklik nedenleri:

Yetersiz alım

Malabsorpsiyon

Artmış gereksinim

İlaç etkileşimleri

Alkol kullanımı

Karaciğer veya böbrek hastalığı

Kalıtsal metabolizma bozuklukları

Yağ emilim bozukluklarında:

A, D, E, K eksikliği

B12 emilim bozukluğunda:

B12 eksikliği → Homosistein ↑ + Metilmalonik asit ↑

Folat eksikliğinde:

Homosistein ↑ + Metilmalonik asit normal

Fazlalık durumları

Yağda çözünen vitaminler depolanabildiği için toksisite riski daha belirgindir.

A vitamini fazlalığı:

Retinoid sinyal artışı → Hepatik, kemik, deri ve nörolojik etkiler

D vitamini fazlalığı:

Kalsiyum emilimi artar → Hiperkalsemi → Böbrek ve yumuşak doku kalsifikasyonu riski

E vitamini yüksek dozlarda pıhtılaşma süreçlerini etkileyebilir.

B6 vitamininin uzun süre yüksek doz kullanımı duyusal nöropatiyle ilişkilendirilebilir.

Kalıtsal metabolizma bozuklukları

Bazı hastalıklarda vitamin alımı yeterlidir; ancak vitaminin aktif koenzim formuna dönüşümü, hücreye taşınması veya enzimle etkileşimi bozulmuştur.

Örnekler:

Biotinidaz eksikliği

Holokarboksilaz sentetaz eksikliği

Kobalamin metabolizması bozuklukları

MTHFR eksikliği

Riboflavin taşıyıcı bozuklukları

Bu hastalıklarda yüksek doz vitamin desteği bazı durumlarda metabolik aktiviteyi artırabilir.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Beriberi

Eksik vitamin:

B1 vitamini

Eksik koenzim:

TPP

Bloke basamaklar:

Pirüvat → Asetil-CoA

α-Ketoglutarat → Süksinil-CoA

Biriken metabolitler:

Pirüvat, laktat

Azalan ürün:

Asetil-CoA ve ATP üretimi

Etkilenen organlar:

Kalp, beyin, periferik sinir sistemi

Klinik mekanizma:

Enerji üretimi azalır → Nöromüsküler ve kardiyak fonksiyon bozulur

Wernicke-Korsakoff sendromu

Eksik vitamin:

B1 vitamini

Mekanizma:

TPP bağımlı enerji metabolizması bozulur → Beyin enerji üretimi azalır

Alkol kullanımı önemli risk faktörüdür.

Pellagra

Eksik vitamin:

B3 vitamini

Azalan koenzimler:

NAD⁺, NADP⁺

Mekanizma:

Redoks reaksiyonları ve enerji metabolizması bozulur

Klinik tablo:

Dermatit, diyare, demans

Megaloblastik anemi

Eksik vitaminler:

Folat veya B12

Bloke basamak:

dUMP → dTMP

Sonuç:

DNA sentezi azalır

Etkilenen doku:

Kemik iliği

B12 eksikliğinde ek olarak:

Metilmalonik asit artar

Skorbüt

Eksik vitamin:

C vitamini

Bloke reaksiyon:

Prolin ve lizin hidroksilasyonu

Sonuç:

Kollajen stabilitesi azalır

Klinik bulgular:

Diş eti kanaması, peteşi, ekimoz, yara iyileşmesinde gecikme

Raşitizm ve osteomalazi

Eksik vitamin:

D vitamini

Mekanizma:

Kalsiyum-fosfat emilimi azalır → Mineralizasyon bozulur

Çocuklarda raşitizm, erişkinde osteomalazi gelişir.

K vitamini eksikliğine bağlı kanama

Eksik vitamin:

K vitamini

Bloke basamak:

Glutamat → γ-Karboksiglutamat

Etkilenen faktörler:

II, VII, IX, X

Tanısal belirteç:

PT/INR uzaması

Biotinidaz eksikliği

Bozuk enzim:

Biotinidaz

Bloke süreç:

Biotin geri kazanımı

Etkilenen enzimler:

Pirüvat karboksilaz

Propiyonil-CoA karboksilaz

3-Metilkrotonil-CoA karboksilaz

Sonuç:

Organik asit birikimi, laktik asidoz, nörolojik ve dermatolojik bulgular

Tedavi mantığı:

Serbest biotin verilmesi → Biotin bağımlı karboksilaz aktivitesi artar

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Vitamin eksiklikleri beslenme, ilaçlar, alkol, çevresel koşullar ve kronik hastalıklarla yakından ilişkilidir.

Beslenme

Yetersiz ve tek yönlü beslenme özellikle B grubu vitaminleri, C vitamini ve folat eksikliği için risk oluşturur. Hayvansal gıda tüketmeyen bireylerde B12 eksikliği riski artabilir. Taze sebze ve meyve tüketiminin düşük olması C vitamini ve folat eksikliğiyle ilişkilidir.

Malabsorpsiyon

Yağ emilim bozukluklarında:

A, D, E, K eksikliği

Bağırsak hastalıklarında:

Folat, B12 ve diğer suda çözünen vitamin eksiklikleri

B12 eksikliğinde terminal ileum, intrinsik faktör ve mide asidi önemlidir.

Alkol

Kronik alkol kullanımı özellikle B1, folat, B6 ve diğer B vitaminlerinin eksikliğine yol açabilir.

Mekanizmalar:

Yetersiz alım

Emilim bozukluğu

Karaciğer depolarının azalması

Aktif forma dönüşümün bozulması

İlaçlar

Metotreksat:

Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu → THF azalması

Warfarin:

Vitamin K epoksid redüktaz inhibisyonu → γ-karboksilasyon azalması

İzoniazid:

B6 metabolizmasını etkileyebilir

Metformin:

Uzun süreli kullanımda B12 düzeyleri etkilenebilir

Proton pompa inhibitörleri:

Mide asidini azaltarak B12 salınımını etkileyebilir

Antikonvülzanlar:

Folat ve D vitamini metabolizmasını etkileyebilir

Çevresel faktörler

D vitamini sentezi güneş ışığına bağlıdır:

7-Dehidrokolesterol —UVB→ Kolekalsiferol

Kapalı yaşam, koyu deri pigmentasyonu, yüksek enlem ve kış mevsimi D vitamini sentezini azaltabilir.

Tedavi mantığı

Vitamin eksikliği tedavisinde temel yaklaşım:

Eksik vitaminin yerine konması → Aktif koenzim / aktif vitamin formu artar → Metabolik blok azalır → Klinik ve biyokimyasal düzelme sağlanır

Kalıtsal hastalıklarda tedavi daha hedeflidir:

Kofaktör desteği

Substrat kısıtlaması

Ürün desteği

Alternatif yol aktivasyonu

Toksik metabolitin uzaklaştırılması

Kısaltmalar ve Açılımları

AICAR: 5-Aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleotid

ALA: Aminolevulinik asit

ALT: Alanin aminotransferaz

AST: Aspartat aminotransferaz

ATP: Adenozin trifosfat

B1: Tiamin

B2: Riboflavin

B3: Niasin

B5: Pantotenik asit

B6: Piridoksin / Piridoksal / Piridoksamin

B7: Biotin

B9: Folat

B12: Kobalamin

CoA: Koenzim A

dTMP: Deoksitimidin monofosfat

dUMP: Deoksiüridin monofosfat

FAD: Flavin adenin dinükleotid

FMN: Flavin mononükleotid

GABA: Gama-aminobütirik asit

GAR: Glisinamid ribonükleotid

GSH: İndirgenmiş glutatyon

GSSG: Oksitlenmiş glutatyon

INR: International Normalized Ratio; Uluslararası normalize oran

NAD⁺: Nikotinamid adenin dinükleotid

NADH: İndirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid

NADP⁺: Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

NADPH: İndirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

PLP: Piridoksal fosfat

PTH: Parathormon

SAH: S-Adenozilhomosistein

SAM: S-Adenozilmetiyonin

TCA: Trikarboksilik asit döngüsü

THF: Tetrahidrofolat

TPP: Tiamin pirofosfat

UVB: Ultraviyole B

VDR: D vitamini reseptörü

VKOR: Vitamin K epoksid redüktaz

Kaynakça

1. Ross, A. C., Caballero, B., Cousins, R. J., Tucker, K. L., & Ziegler, T. R. (Eds.). (2020). Modern nutrition in health and disease (12th ed.). Jones & Bartlett Learning.
2. Mahan, L. K., & Raymond, J. L. (Eds.). (2017). Krause’s food & the nutrition care process (14th ed.). Elsevier.
3. Gropper, S. S., & Smith, J. L. (2021). Advanced nutrition and human metabolism (8th ed.). Cengage Learning.
4. Combs, G. F., Jr., & McClung, J. P. (2017). The vitamins: Fundamental aspects in nutrition and health (5th ed.). Academic Press.
5. Bender, D. A. (2003). Nutritional biochemistry of the vitamins (2nd ed.). Cambridge University Press.
6. Erdman, J. W., Macdonald, I. A., & Zeisel, S. H. (Eds.). (2012). Present knowledge in nutrition (10th ed.). Wiley-Blackwell.
7. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
8. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2019). Biochemistry (9th ed.). W. H. Freeman.
9. Rodwell, V. W., Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., & Weil, P. A. (2023). Harper’s illustrated biochemistry (32nd ed.). McGraw Hill.
10. Ferrier, D. R. (2021). Lippincott illustrated reviews: Biochemistry (8th ed.). Wolters Kluwer.
11. Rifai, N., Horvath, A. R., & Wittwer, C. T. (Eds.). (2023). Tietz textbook of laboratory medicine (7th ed.). Elsevier.
12. Burtis, C. A., & Bruns, D. E. (2014). Tietz fundamentals of clinical chemistry and molecular diagnostics (7th ed.). Elsevier.
13. McPherson, R. A., & Pincus, M. R. (Eds.). (2021). Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods (24th ed.). Elsevier.
14. Jameson, J. L., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Loscalzo, J. (Eds.). (2022). Harrison’s principles of internal medicine (21st ed.). McGraw Hill.
15. Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil medicine (26th ed.). Elsevier.
16. Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2020). Robbins and Cotran pathologic basis of disease (10th ed.). Elsevier.
17. Hall, J. E. (2021). Guyton and Hall textbook of medical physiology (14th ed.). Elsevier.
18. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., & Yuan, J. X.-J. (2019). Ganong’s review of medical physiology (26th ed.). McGraw Hill.
19. Institute of Medicine. (1998). Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B₆, folate, vitamin B₁₂, pantothenic acid, biotin, and choline. National Academies Press.
20. Institute of Medicine. (2000). Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids. National Academies Press.
21. Institute of Medicine. (2001). Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. National Academies Press.
22. Institute of Medicine. (2011). Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. National Academies Press.
23. Holick, M. F. (2007). Vitamin D deficiency. The New England Journal of Medicine, 357(3), 266–281.
24. Allen, L. H. (2008). Causes of vitamin B12 and folate deficiency. Food and Nutrition Bulletin, 29(2 Suppl.), S20–S34.
25. McLean, E., de Benoist, B., & Allen, L. H. (2008). Review of the magnitude of folate and vitamin B12 deficiencies worldwide. Food and Nutrition Bulletin, 29(2 Suppl.), S38–S51.
26. Thurnham, D. I. (2011). Inflammation and biomarkers of micronutrient status. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 14(5), 421–427.
27. Tanumihardjo, S. A. (2011). Vitamin A: Biomarkers of nutrition for development. The American Journal of Clinical Nutrition, 94(2), 658S–665S.
28. Sommer, A. (2008). Vitamin A deficiency and clinical disease: An historical overview. The Journal of Nutrition, 138(10), 1835–1839.
29. Said, H. M. (2011). Intestinal absorption of water-soluble vitamins in health and disease. Biochemical Journal, 437(3), 357–372.
30. Traber, M. G. (2014). Vitamin E inadequacy in humans: Causes and consequences. Advances in Nutrition, 5(5), 503–514.