Steroid Hormonlar

Tanım ve Kapsam

Steroid hormonlar, kolesterolden sentezlenen, lipofilik yapıda olan ve çoğunlukla hücre içi ya da nükleer reseptörler üzerinden gen ekspresyonunu düzenleyen hormonlardır. Peptid hormonlardan farklı olarak hücre zarından geçebilirler, genellikle sekretuar veziküllerde depolanmazlar ve ihtiyaç duyulduğunda kolesterol öncüllerinden sentezlenerek kana verilirler.

Steroid hormonların genel sentez başlangıcı şu şekildedir:

Kolesterol → Pregnenolon → Progesteron / Androjenler / Östrojenler / Kortizol / Aldosteron

Steroid hormonlar başlıca dört ana grupta incelenir:

Glukokortikoidler: Kortizol
Mineralokortikoidler: Aldosteron
Androjenler: Testosteron, dihidrotestosteron, androstenedion, DHEA
Östrojenler ve progestinler: Östradiol, östron, östriol, progesteron

Steroid hormonlar adrenal korteks, over, testis ve plasenta gibi steroid sentezleyen dokularda üretilir. Ayrıca bazı steroid hormonların aktif veya inaktif formlara dönüşümü periferik dokularda gerçekleşir. Örneğin testosteron bazı dokularda 5α-redüktaz ile dihidrotestosterona dönüşür; kortizol ve kortizon dönüşümü ise 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimleriyle düzenlenir.

Steroid hormonların temel biyolojik özellikleri şunlardır:

Lipofilik yapıdadırlar.

Kolesterolden sentezlenirler.

Hücre zarından geçebilirler.

Kanda çoğunlukla taşıyıcı proteinlere bağlı taşınırlar.

Hücre içi veya nükleer reseptörlere bağlanırlar.

Gen ekspresyonunu düzenleyerek etkilerini oluştururlar.

Etkileri peptid hormonlara göre daha yavaş başlar; ancak daha uzun sürebilir.

Metabolizma, stres yanıtı, su-elektrolit dengesi, üreme, cinsel farklılaşma, büyüme, kemik metabolizması ve immün yanıt üzerinde önemli etkileri vardır.

Temel Kavramlar

Steroid hormon biyokimyasında en temel kavram kolesterol kaynaklı hormon sentezidir. Kolesterol, steroid hormonların ortak öncül molekülüdür. Steroid sentezleyen hücreler kolesterolü dolaşımdaki LDL’den alabilir, kolesterol ester depolarından serbestleştirebilir veya hücre içinde asetil-CoA’dan sentezleyebilir.

Steroid hormon sentezinde ilk kritik basamak, kolesterolün mitokondri içine taşınmasıdır. Bu basamak StAR proteini tarafından düzenlenir.

Kolesterol deposu → Serbest kolesterol → Mitokondriye taşınma → Pregnenolon sentezi

StAR, yani steroidogenic acute regulatory protein, steroidogenezde hız sınırlayıcı kontrol noktalarından biridir.

Steroid hormonlarla ilgili temel kavramlar şunlardır:

Steroidogenez: Kolesterolden steroid hormon sentezlenmesi sürecidir.

Steroid hormon reseptörü: Steroid hormonun bağlandığı hücre içi veya nükleer reseptör proteinidir.

Hormon yanıt elemanı: Steroid hormon-reseptör kompleksinin DNA üzerinde bağlandığı özel düzenleyici bölgedir.

Taşıyıcı protein: Lipofilik steroid hormonların plazmada taşınmasını sağlayan proteinlerdir. Kortizol için kortikosteroid bağlayıcı globulin, seks steroidleri için seks hormon bağlayıcı globulin önemlidir.

Serbest hormon fraksiyonu: Plazmada taşıyıcı proteine bağlı olmayan, biyolojik olarak aktif hormon bölümüdür.

Steroid hormon aktivasyonu: Hormonun periferik dokuda daha aktif forma dönüştürülmesidir. Örneğin testosteronun DHT’ye dönüşmesi.

Steroid hormon inaktivasyonu: Aktif hormonun daha az aktif veya atılabilir forma dönüştürülmesidir. Örneğin kortizolün kortizona dönüşmesi.

Geri bildirim düzenlenmesi: Steroid hormon düzeylerinin hipotalamus ve hipofiz üzerinden düzenlenmesidir.

Adrenal steroid sentezi hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenle kontrol edilir:

Hipotalamus → CRH → Hipofiz → ACTH → Adrenal korteks → Kortizol

Kortizol arttığında negatif geri bildirim oluşur:

Kortizol ↑ → CRH ↓ + ACTH ↓

Gonadal steroid hormonlar ise hipotalamus-hipofiz-gonad ekseniyle düzenlenir:

Hipotalamus → GnRH → Hipofiz → LH / FSH → Gonadlar → Testosteron / Östrojen / Progesteron

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Steroid hormonların temel moleküler yapısı dört halkalı steroid çekirdeğidir. Bu çekirdek üç adet altı üyeli ve bir adet beş üyeli halkadan oluşur. Steroid hormonlar arasındaki biyolojik farklılıklar; hidroksil, keto, metil, çift bağ ve yan zincir düzenlenmelerindeki farklılıklardan kaynaklanır.

Steroid hormonların ortak öncülü kolesteroldür. Kolesterol 27 karbonlu bir sterol molekülüdür. Steroid hormon sentezinde kolesterol yan zinciri kısaltılarak 21, 19 veya 18 karbonlu steroid hormonlar oluşturulur.

Başlıca steroid grupları karbon sayılarına göre şöyle sınıflandırılabilir:

C21 steroidler: Pregnenolon, progesteron, kortizol, aldosteron
C19 steroidler: DHEA, androstenedion, testosteron
C18 steroidler: Östron, östradiol, östriol

Steroid hormonların yapısal özellikleri biyolojik işlevlerini belirler. Örneğin aldosteron mineralokortikoid reseptöre yüksek afinite gösterirken, kortizol glukokortikoid reseptör üzerinden güçlü metabolik ve antiinflamatuvar etkiler oluşturur.

Kortizol yapısal olarak glukokortikoid aktivite gösterir. Karbonhidrat, protein ve lipit metabolizmasını etkiler.

Aldosteron mineralokortikoid etki gösterir. Böbrekte sodyum geri emilimi ve potasyum atılımını düzenler.

Testosteron androjenik etki gösterir. Erkek cinsel farklılaşması, kas kütlesi, spermatogenez ve sekonder cinsiyet özellikleriyle ilişkilidir.

Dihidrotestosteron testosterondan daha güçlü androjenik etkiye sahiptir.

Testosteron —5α-redüktaz→ Dihidrotestosteron

Östradiol temel biyolojik aktif östrojendir. Over, plasenta ve periferik dokularda sentezlenebilir.

Aromataz reaksiyonu:

Androstenedion → Östron

Testosteron → Östradiol

Progesteron özellikle luteal faz, gebelik ve endometriyal hazırlıkta önemlidir.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Steroid hormon sentezi kolesterolün mitokondriye taşınmasıyla başlar. İlk enzimatik basamak CYP11A1 tarafından katalizlenir.

Kolesterol —CYP11A1→ Pregnenolon

Bu basamak mitokondride gerçekleşir. Daha sonraki basamaklar hormon tipine ve dokuda bulunan enzimlere göre mitokondri ve düz endoplazmik retikulum arasında ilerler.

Kortizol sentezi

Kortizol sentezi adrenal korteksin zona fasikülata bölgesinde gerçekleşir.

Temel yol:

Kolesterol → Pregnenolon → 17-Hidroksipregnenolon → 17-Hidroksiprogesteron → 11-Deoksikortizol → Kortizol

Başlıca enzimler:

CYP11A1

3β-Hidroksisteroid dehidrogenaz

CYP17A1

CYP21A2

CYP11B1

Kortizol sentezi ACTH tarafından uyarılır.

ACTH → Adrenal korteks → cAMP/PKA yolu → StAR artışı → Kortizol sentezi ↑

Aldosteron sentezi

Aldosteron adrenal korteksin zona glomeruloza bölgesinde sentezlenir. Bu bölgede CYP17A1 aktivitesi bulunmadığı için kortizol veya androjen sentezi yerine mineralokortikoid sentezi baskındır.

Temel yol:

Kolesterol → Pregnenolon → Progesteron → 11-Deoksikortikosteron → Kortikosteron → Aldosteron

Başlıca enzimler:

CYP11A1

3β-Hidroksisteroid dehidrogenaz

CYP21A2

CYP11B2

Aldosteron sentezini başlıca anjiyotensin II ve potasyum artırır:

Anjiyotensin II ↑ → Aldosteron sentezi ↑

K⁺ ↑ → Aldosteron sentezi ↑

Androjen sentezi

Androjen sentezi adrenal korteks zona retikülaris, testis Leydig hücreleri ve over teka hücrelerinde gerçekleşir.

Temel yol:

Kolesterol → Pregnenolon → 17-Hidroksipregnenolon → DHEA → Androstenedion → Testosteron

Testosteron bazı hedef dokularda DHT’ye dönüşür:

Testosteron —5α-redüktaz→ Dihidrotestosteron

DHT özellikle dış genital gelişim, prostat ve kıl folikülü gibi dokularda güçlü androjenik etki gösterir.

Östrojen sentezi

Östrojenler androjenlerden aromataz enzimiyle sentezlenir.

Androstenedion —aromataz→ Östron

Testosteron —aromataz→ Östradiol

Overde östrojen sentezi iki hücre-iki gonadotropin modeliyle açıklanır:

LH → Teka hücresi → Androjen sentezi

FSH → Granüloza hücresi → Aromataz aktivitesi ↑ → Androjenlerden östrojen sentezi

Steroid hormon etki mekanizması

Steroid hormonlar hücre zarını geçtikten sonra reseptöre bağlanır.

Genel mekanizma:

Steroid hormon → Hücre zarından geçiş → Sitoplazmik/nükleer reseptöre bağlanma → Hormon-reseptör kompleksi → DNA hormon yanıt elemanına bağlanma → Gen transkripsiyonu değişimi → Protein sentezi değişimi → Hücresel yanıt

Kortizol örneği:

Kortizol → Glukokortikoid reseptör → Glukoneogenez enzimlerinin ekspresyonu ↑

Aldosteron örneği:

Aldosteron → Mineralokortikoid reseptör → ENaC ve Na⁺/K⁺-ATPaz ekspresyonu ↑

Sonuç:

Na⁺ geri emilimi ↑

K⁺ atılımı ↑

Metabolizma / Fizyoloji

Steroid hormonlar karbonhidrat, lipit, protein, elektrolit, üreme ve stres metabolizmasının önemli düzenleyicileridir.

Kortizol ve enerji metabolizması

Kortizol, açlık ve stres durumlarında glukoz üretimini destekler. Karaciğerde glukoneogenez enzimlerinin ekspresyonunu artırır.

Glukoneogenez akışı:

Laktat / Alanin / Gliserol → Pirüvat / Oksaloasetat → Fosfoenolpirüvat → Glukoz

Kortizol etkisi:

Amino asit mobilizasyonu ↑

Glukoneogenez ↑

Periferik glukoz kullanımı azalabilir

İnsülin karşıtı etki artabilir

Kas protein yıkımı:

Kas proteini → Amino asitler → Alanin / Glutamin → Karaciğer

Alanin karaciğerde transaminasyona girer:

Alanin + α-Ketoglutarat ⇌ Pirüvat + Glutamat

Pirüvat glukoneogeneze katılır. Glutamat ise azot metabolizmasına bağlanır:

Glutamat + NAD(P)⁺ + H₂O ⇌ α-Ketoglutarat + NH₄⁺ + NAD(P)H + H⁺

Amonyak üre döngüsüne aktarılır:

NH₄⁺ → Karbamoil fosfat → Sitrülin → Arjininosüksinat → Arjinin → Üre

Bu nedenle kortizol, protein yıkımı, amino asit metabolizması, glukoneogenez ve üre döngüsü arasında metabolik bağlantı kurar.

Aldosteron ve elektrolit metabolizması

Aldosteron distal nefron ve toplayıcı kanalda etki eder.

Temel etkiler:

Na⁺ geri emilimi ↑

K⁺ atılımı ↑

H⁺ atılımı ↑

Mekanizma:

Aldosteron → Mineralokortikoid reseptör → ENaC ↑ + Na⁺/K⁺-ATPaz ↑

Sonuç:

Ekstraselüler sıvı hacmi ↑

Kan basıncı artış eğilimi

Hipokalemi eğilimi

Androjenler ve protein metabolizması

Androjenler kas ve kemik dokusunda anabolik etkiler oluşturur.

Testosteron → Androjen reseptörü → Protein sentezi ↑

Androjenler erkek cinsel farklılaşması, spermatogenez, libido, kas kitlesi, eritropoez ve kemik mineral yoğunluğu üzerinde etkilidir.

Östrojenler ve üreme metabolizması

Östrojenler over siklusu, endometriyum proliferasyonu, meme gelişimi, kemik metabolizması ve lipid metabolizması üzerinde etkilidir.

Östradiol → Östrojen reseptörü → Gen ekspresyonu değişimi → Endometriyal proliferasyon

Östrojenler kemikte osteoklast aktivitesini baskılayarak kemik kaybını azaltmaya katkıda bulunur.

Progesteron

Progesteron endometriyumu sekretuar faza hazırlar ve gebeliğin sürdürülmesinde rol oynar.

Progesteron → Progesteron reseptörü → Endometriyal sekretuar değişiklikler

Ayrıca uterus kasılabilirliğini azaltıcı etkiler gösterebilir.

Düzenlenme Mekanizmaları

Steroid hormon sentezi hipotalamus-hipofiz eksenleri, iyon düzeyleri, enzim ekspresyonu ve periferik dönüşüm mekanizmalarıyla düzenlenir.

Hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen

Kortizol sentezi HPA ekseniyle düzenlenir.

Hipotalamus → CRH → Ön hipofiz → ACTH → Adrenal korteks → Kortizol

Kortizol arttığında negatif geri bildirim oluşur:

Kortizol ↑ → CRH ↓ + ACTH ↓

ACTH, adrenal kortekste StAR proteinini ve steroid sentez enzimlerini uyarır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi

Aldosteron sentezi esas olarak RAAS ve potasyum düzeyiyle düzenlenir.

Renin → Anjiyotensinojen → Anjiyotensin I → Anjiyotensin II → Aldosteron ↑

Anjiyotensin II, zona glomerulozada aldosteron sentezini artırır.

Potasyum da doğrudan uyarıcıdır:

K⁺ ↑ → Aldosteron ↑

ACTH aldosteronu kısa süreli etkileyebilir; ancak uzun dönem aldosteron kontrolünde RAAS daha önemlidir.

Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseni

Gonadal steroidler GnRH, LH ve FSH ile düzenlenir.

Erkekte:

GnRH → LH → Leydig hücresi → Testosteron

GnRH → FSH → Sertoli hücresi → Spermatogenez desteği

Kadında:

GnRH → LH / FSH → Over → Östrojen / Progesteron

Seks steroidleri hipotalamus ve hipofiz üzerinde negatif geri bildirim oluşturabilir. Kadında ovulasyon öncesi yüksek östrojen pozitif geri bildirimle LH artışına neden olur.

Periferik aktivasyon ve inaktivasyon

Steroid hormon etkisi periferik enzimlerle düzenlenir.

Testosteron —5α-redüktaz→ DHT

Androjenler —aromataz→ Östrojenler

Kortizol ⇌ Kortizon

11β-HSD2 böbrekte kortizolü kortizona dönüştürerek mineralokortikoid reseptörü aldosterona özgül hâle getirir.

Kortizol —11β-HSD2→ Kortizon

Bu mekanizma bozulursa kortizol mineralokortikoid reseptörü aktive edebilir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

Steroid hormon sentezinde çok sayıda enzim ve yardımcı protein görev alır.

StAR proteini, kolesterolün mitokondri içine taşınmasını sağlar. Steroid sentezinde hız sınırlayıcı kontrol noktalarından biridir.

CYP11A1, kolesterol yan zincirini kırarak pregnenolon oluşturur.

Kolesterol → Pregnenolon

3β-Hidroksisteroid dehidrogenaz, pregnenolonu progesterona ve DHEA’yı androstenediona dönüştürür.

Pregnenolon → Progesteron

DHEA → Androstenedion

CYP17A1, 17α-hidroksilaz ve 17,20-liyaz aktivitelerine sahiptir. Glukokortikoid ve androjen sentezinde önemlidir.

CYP21A2, 21-hidroksilazdır. Kortizol ve aldosteron sentez yollarında gereklidir.

Progesteron → 11-Deoksikortikosteron

17-Hidroksiprogesteron → 11-Deoksikortizol

CYP11B1, 11β-hidroksilazdır.

11-Deoksikortizol → Kortizol

CYP11B2, aldosteron sentazdır.

Kortikosteron → Aldosteron

Aromataz, androjenleri östrojenlere dönüştürür.

Testosteron → Östradiol

Androstenedion → Östron

5α-redüktaz, testosteronu DHT’ye dönüştürür.

Testosteron → DHT

11β-HSD1, kortizonu kortizole dönüştürebilir.

Kortizon → Kortizol

11β-HSD2, kortizolü kortizona dönüştürür.

Kortizol → Kortizon

Steroid sentezinde gerekli kofaktör ve yardımcı sistemler:

NADPH

Moleküler oksijen

Sitokrom P450 sistemi

Adrenodoksin

Adrenodoksin redüktaz

Sitokrom P450 oksidoredüktaz

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Steroid hormon sentezi belirli dokularda gerçekleşir. Her dokunun sentezlediği steroidler, içerdiği enzimlere göre değişir.

Adrenal korteks, üç bölgeden oluşur:

Zona glomeruloza: Aldosteron sentezi
Zona fasikülata: Kortizol sentezi
Zona retikülaris: Adrenal androjen sentezi

Zona glomerulozada CYP17A1 bulunmadığı için aldosteron sentezi baskındır. Zona fasikülata kortizol sentezi için gerekli enzimlere sahiptir. Zona retikülaris androjen öncüllerini sentezler.

Testis Leydig hücreleri, LH etkisiyle testosteron üretir.

Over teka hücreleri, LH etkisiyle androjen sentezler. Granüloza hücreleri ise FSH etkisiyle aromataz aktivitesini artırarak androjenleri östrojenlere dönüştürür.

Plasenta, gebelikte önemli steroid hormon kaynağıdır. Progesteron ve östrojen sentezinde görev alır. Plasenta bazı steroid sentez basamakları için fetal adrenal öncüllere bağımlıdır.

Yağ dokusu, aromataz aktivitesiyle androjenlerden östrojen sentezine katkıda bulunabilir. Bu nedenle yağ dokusu steroid hormon metabolizmasında pasif depo değil, aktif endokrin-metabolik dokudur.

Karaciğer, steroid hormonların metabolizması ve konjugasyonunda önemlidir. Steroid hormonlar glukuronidasyon veya sülfatlama ile daha suda çözünür hâle getirilerek safra veya idrarla atılabilir.

Böbrek, aldosteron ve kortizol etkisinin önemli hedef organıdır. 11β-HSD2 burada mineralokortikoid reseptör seçiciliği açısından kritik rol oynar.

Biyolojik Fonksiyonlar

Steroid hormonların biyolojik fonksiyonları hormon tipine göre değişir.

Glukokortikoidler

Kortizol, stres yanıtı ve enerji metabolizmasında temel rol oynar.

Başlıca etkiler:

Glukoneogenez ↑

Protein yıkımı ↑

Yağ dokusu metabolizmasında değişiklik

İnflamatuvar yanıt ↓

İmmün aktivite baskılanması

Glukoneogenez desteği:

Amino asitler → Pirüvat / Oksaloasetat → Glukoz

Bu etki açlık ve stres sırasında kan glukozunun korunmasına katkı sağlar.

Mineralokortikoidler

Aldosteron su-elektrolit dengesi ve kan basıncı üzerinde etkilidir.

Na⁺ geri emilimi ↑

K⁺ atılımı ↑

H⁺ atılımı ↑

Bu mekanizma ekstraselüler sıvı hacmini ve kan basıncını etkiler.

Androjenler

Androjenler erkek cinsel gelişimi, spermatogenez, kas kütlesi, kemik sağlığı, libido ve eritropoez üzerinde etkilidir.

Testosteron → Androjen reseptörü → Protein sentezi ve cinsel farklılaşma genleri ↑

DHT özellikle dış genital yapıların gelişiminde önemlidir.

Östrojenler

Östrojenler kadın üreme sistemi, endometriyum proliferasyonu, kemik metabolizması, lipid metabolizması ve damar fonksiyonları üzerinde etkilidir.

Östradiol → Östrojen reseptörü → Endometriyal proliferasyon

Kemikte:

Osteoklast aktivitesi baskılanır → Kemik kaybı azalır

Progesteron

Progesteron endometriyumun sekretuar dönüşümünü sağlar, gebeliğin sürdürülmesine katkıda bulunur ve uterus kasılabilirliğini azaltıcı etki gösterebilir.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Steroid hormon bozuklukları eksiklik, fazlalık, sentez enzimi kusuru, reseptör bozukluğu veya periferik dönüşüm bozukluğu şeklinde ortaya çıkabilir.

Kortizol fazlalığı

Kortizol fazlalığı Cushing sendromuna yol açar.

Mekanizma:

Kortizol ↑ → Glukoneogenez ↑

Protein yıkımı ↑

İnsülin direnci ↑

İmmün yanıt baskılanır

Klinik bulguların metabolik nedeni:

Kas zayıflığı protein yıkımıyla, hiperglisemi glukoneogenez ve insülin direnciyle, enfeksiyon eğilimi immün baskılanmayla ilişkilidir.

Kortizol eksikliği

Primer adrenal yetmezlikte adrenal korteks yeterli kortizol üretemez.

Kortizol ↓ → ACTH ↑

Aldosteron da azalırsa:

Na⁺ kaybı ↑

K⁺ artışı

Hipotansiyon

Kortizol eksikliğinde stres yanıtı bozulur ve hipoglisemi eğilimi oluşabilir.

Aldosteron fazlalığı

Primer hiperaldosteronizmde:

Aldosteron ↑ → Na⁺ tutulumu ↑ → Ekstraselüler hacim ↑ → Hipertansiyon

K⁺ atılımı ↑ → Hipokalemi

Aldosteron eksikliği

Aldosteron eksikliğinde:

Na⁺ kaybı ↑

K⁺ atılımı ↓

Hiperkalemi

Hipotansiyon

Androjen fazlalığı

Kadınlarda androjen fazlalığı hirsutizm, akne, adet düzensizliği ve virilizasyonla ilişkili olabilir. Polikistik over sendromu ve bazı adrenal steroidogenez bozuklukları bu tabloya katkıda bulunabilir.

Östrojen eksikliği

Östrojen eksikliği kemik kaybı, vazomotor semptomlar, ürogenital atrofi ve lipid metabolizması değişiklikleriyle ilişkilidir.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Steroid hormon bozuklukları steroid sentez yolunun hangi basamağının etkilendiğine göre farklı metabolik ve klinik tablolar oluşturur.

21-hidroksilaz eksikliği

En sık konjenital adrenal hiperplazi nedenidir.

Eksik enzim:

CYP21A2

Bloke basamaklar:

Progesteron → 11-Deoksikortikosteron

17-Hidroksiprogesteron → 11-Deoksikortizol

Azalan ürünler:

Kortizol

Aldosteron

Biriken substrat:

17-Hidroksiprogesteron

Yönlenen yol:

Androjen sentezi ↑

Mekanizma:

Kortizol ↓ → ACTH ↑ → Adrenal hiperplazi → Androjen üretimi ↑

Klinik sonuç:

Tuz kaybettiren formda aldosteron eksikliğine bağlı hiponatremi, hiperkalemi ve dehidratasyon görülebilir. Androjen fazlalığı kız bebeklerde virilizasyona yol açabilir.

Tanısal belirteç:

17-Hidroksiprogesteron yüksekliği

Tedavi mantığı:

Glukokortikoid verilmesi → ACTH baskılanır → Androjen aşırı üretimi azalır

Mineralokortikoid eksikliği varsa:

Fludrokortizon + tuz desteği

11β-hidroksilaz eksikliği

Eksik enzim:

CYP11B1

Bloke basamak:

11-Deoksikortizol → Kortizol

Biriken metabolitler:

11-Deoksikortizol

11-Deoksikortikosteron

Azalan ürün:

Kortizol

Mekanizma:

Kortizol ↓ → ACTH ↑ → Adrenal steroid öncülleri ↑

11-deoksikortikosteron mineralokortikoid etki gösterebilir.

Klinik sonuç:

Hipertansiyon + hipokalemi + androjen fazlalığı

17α-hidroksilaz eksikliği

Eksik enzim:

CYP17A1

Bloke basamaklar:

Pregnenolon / Progesteron → 17-hidroksi türevler

Azalan ürünler:

Kortizol

Androjenler

Östrojenler

Artan yol:

Mineralokortikoid öncülleri ↑

Klinik sonuç:

Hipertansiyon

Hipokalemi

Cinsel gelişim bozuklukları

5α-redüktaz eksikliği

Eksik enzim:

5α-redüktaz tip 2

Bloke basamak:

Testosteron → DHT

Azalan ürün:

DHT

Etkilenen organlar:

Dış genital yapı, prostat, hedef androjen dokuları

Mekanizma:

DHT azalması dış genital masculinization sürecini bozar.

Aromataz eksikliği

Eksik enzim:

Aromataz

Bloke basamak:

Androjenler → Östrojenler

Biriken substratlar:

Androjenler

Azalan ürünler:

Östrojenler

Klinik sonuç:

Kadında östrojen eksikliği, virilizasyon ve kemik metabolizması bozuklukları görülebilir.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Cushing sendromu

Fazla hormon:

Kortizol

Mekanizma:

Kortizol ↑ → Glukoneogenez ↑ + protein yıkımı ↑ + insülin direnci ↑

Metabolik sonuç:

Hiperglisemi eğilimi

Kas zayıflığı

Santral yağlanma

İmmün baskılanma

Addison hastalığı

Eksik hormonlar:

Kortizol ve sıklıkla aldosteron

Mekanizma:

Kortizol ↓ → ACTH ↑

Aldosteron ↓ → Na⁺ kaybı + K⁺ artışı

Klinik sonuç:

Hipotansiyon

Hiperkalemi

Hipoglisemi eğilimi

Halsizlik

Primer hiperaldosteronizm

Fazla hormon:

Aldosteron

Mekanizma:

Na⁺ tutulumu ↑

K⁺ atılımı ↑

Klinik sonuç:

Hipertansiyon

Hipokalemi

Metabolik alkaloz eğilimi

Konjenital adrenal hiperplazi

Temel mekanizma:

Steroid sentez enzimi eksikliği → Kortizol sentezi azalması → ACTH artışı → Adrenal hiperplazi

En sık form:

21-hidroksilaz eksikliği

Polikistik over sendromu

Steroid hormon ilişkisi:

Androjen fazlalığı

Mekanizma:

Over kaynaklı androjen üretimindeki artış, insülin direnci ve gonadotropin düzenlenmesindeki değişikliklerle ilişkilidir.

Hipogonadizm

Eksik hormonlar:

Testosteron veya östrojenler

Mekanizma:

Gonadal steroid üretiminin azalması üreme fonksiyonları, kemik metabolizması ve sekonder cinsiyet özelliklerini etkiler.

Androjen duyarsızlığı

Sorun hormon sentezinden çok reseptör yanıtındadır.

Mekanizma:

Testosteron var → Androjen reseptör yanıtı yetersiz → Hedef doku androjen etkisi azalır

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Steroid hormon metabolizması beslenme, ilaçlar, kolesterol metabolizması, stres, karaciğer fonksiyonu ve çevresel endokrin bozuculardan etkilenebilir.

Beslenme ve metabolik durum

Steroid hormonlar kolesterolden sentezlense de normal koşullarda diyet kolesterolü doğrudan hormon sentez hızını tek başına belirlemez. Steroidogenez daha çok ACTH, LH, FSH, anjiyotensin II ve potasyum gibi düzenleyici sinyallere bağlıdır.

Ancak ağır malnütrisyon, düşük enerji alımı veya ciddi kronik hastalıklar gonadal aksı baskılayabilir:

Enerji yetersizliği → GnRH pulslarının azalması → LH/FSH azalması → Gonadal steroid üretimi azalması

İlaçlar

Glukokortikoid ilaçlar dışarıdan kortizol etkisi oluşturur.

Uzun süreli kullanımda:

Eksojen glukokortikoid → CRH ↓ + ACTH ↓ → Adrenal korteks baskılanması

Bu nedenle ani kesilme adrenal yetmezlik riski oluşturabilir.

Ketokonazol steroid sentez enzimlerini inhibe edebilir.

Metirapon, 11β-hidroksilazı inhibe eder:

11-Deoksikortizol → Kortizol azalır

Spironolakton mineralokortikoid reseptör antagonistidir:

Aldosteron etkisi azalır → Na⁺ tutulumu azalır, K⁺ kaybı azalır

Finasterid 5α-redüktazı inhibe eder:

Testosteron → DHT dönüşümü azalır

Aromataz inhibitörleri:

Androjen → Östrojen dönüşümü azalır

Oral kontraseptifler östrojen ve progestin etkileriyle hipotalamus-hipofiz-gonad aksını baskılayabilir.

Çevresel faktörler

Endokrin bozucu kimyasallar steroid hormon reseptörlerine bağlanabilir, hormon sentezini etkileyebilir veya hormon metabolizmasını değiştirebilir. Bu maddeler özellikle östrojenik, antiandrojenik veya tiroid hormon ilişkili etkiler açısından değerlendirilir.

Tedavi mantığı

Steroid hormon eksikliğinde tedavi genellikle eksik hormonun yerine konmasına dayanır:

Kortizol eksikliği → Hidrokortizon replasmanı

Aldosteron eksikliği → Fludrokortizon replasmanı

Gonadal steroid eksikliği → Uygun hormon replasmanı

Hormon fazlalığında ise tedavi hormon sentezini, reseptör etkisini veya hormon üreten dokuyu hedefler:

Sentez inhibitörü

Reseptör antagonisti

Cerrahi tedavi

Aks baskılama tedavisi

Kısaltmalar ve Açılımları

ACTH: Adrenokortikotropik hormon

CYP11A1: Kolesterol yan zincir kırıcı enzim

CYP11B1: 11β-hidroksilaz

CYP11B2: Aldosteron sentaz

CYP17A1: 17α-hidroksilaz / 17,20-liyaz

CYP21A2: 21-hidroksilaz

DHEA: Dehidroepiandrosteron

DHT: Dihidrotestosteron

DNA: Deoksiribonükleik asit

ENaC: Epitelyal sodyum kanalı

FSH: Folikül uyarıcı hormon

GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon

HPA: Hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen

HSD: Hidroksisteroid dehidrogenaz

LH: Luteinizan hormon

LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein

mRNA: Mesajcı ribonükleik asit

NADPH: İndirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

RAAS: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi

SHBG: Seks hormon bağlayıcı globulin

StAR: Steroidogenic acute regulatory protein

TCA: Trikarboksilik asit döngüsü

11β-HSD1: 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 1

11β-HSD2: 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2

Kaynakça

1. Melmed, S., Auchus, R. J., Goldfine, A. B., Koenig, R. J., & Rosen, C. J. (Eds.). (2020). Williams textbook of endocrinology (14th ed.). Elsevier.
2. Gardner, D. G., & Shoback, D. M. (Eds.). (2018). Greenspan’s basic & clinical endocrinology (10th ed.). McGraw Hill.
3. Jameson, J. L., & De Groot, L. J. (Eds.). (2015). Endocrinology: Adult and pediatric (7th ed.). Elsevier Saunders.
4. Hall, J. E. (2021). Guyton and Hall textbook of medical physiology (14th ed.). Elsevier.
5. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., & Yuan, J. X.-J. (2019). Ganong’s review of medical physiology (26th ed.). McGraw Hill.
6. Boron, W. F., & Boulpaep, E. L. (2017). Medical physiology (3rd ed.). Elsevier.
7. Koeppen, B. M., & Stanton, B. A. (2018). Berne & Levy physiology (7th ed.). Elsevier.
8. Molina, P. E. (2018). Endocrine physiology (5th ed.). McGraw Hill.
9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
10. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2019). Biochemistry (9th ed.). W. H. Freeman.
11. Rodwell, V. W., Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., & Weil, P. A. (2023). Harper’s illustrated biochemistry (32nd ed.). McGraw Hill.
12. Ferrier, D. R. (2021). Lippincott illustrated reviews: Biochemistry (8th ed.). Wolters Kluwer.
13. Jameson, J. L., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Loscalzo, J. (Eds.). (2022). Harrison’s principles of internal medicine (21st ed.). McGraw Hill.
14. Rifai, N., Horvath, A. R., & Wittwer, C. T. (Eds.). (2023). Tietz textbook of laboratory medicine (7th ed.). Elsevier.
15. Burtis, C. A., & Bruns, D. E. (2014). Tietz fundamentals of clinical chemistry and molecular diagnostics (7th ed.). Elsevier.
16. McPherson, R. A., & Pincus, M. R. (Eds.). (2021). Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods (24th ed.). Elsevier.
17. Payne, A. H., & Hales, D. B. (2004). Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocrine Reviews, 25(6), 947–970.
18. Miller, W. L., & Auchus, R. J. (2011). The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocrine Reviews, 32(1), 81–151.
19. Miller, W. L. (2017). Steroidogenesis: Unanswered questions. Trends in Endocrinology & Metabolism, 28(11), 771–793.
20. Stocco, D. M. (2001). StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis. Annual Review of Physiology, 63, 193–213.
21. Rone, M. B., Fan, J., & Papadopoulos, V. (2009). Cholesterol transport in steroid biosynthesis: Role of protein-protein interactions and implications in disease states. Biochimica et Biophysica Acta, 1791(7), 646–658.
22. Russell, D. W., & Wilson, J. D. (1994). Steroid 5α-reductase: Two genes/two enzymes. Annual Review of Biochemistry, 63, 25–61.
23. Auchus, R. J. (2014). Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 142, 86–92.
24. Simpson, E. R. (2003). Sources of estrogen and their importance. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 86(3–5), 225–230.
25. Arlt, W., & Stewart, P. M. (2005). Adrenal corticosteroid biosynthesis, metabolism, and action. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 34(2), 293–313.