RNA

Tanım ve Kapsam

RNA, yani ribonükleik asit, riboz şekeri içeren, genellikle tek zincirli yapıda bulunan ve genetik bilginin aktarılması, işlenmesi, düzenlenmesi ve protein sentezinde kullanılması gibi temel biyolojik süreçlerde görev yapan nükleik asittir. RNA, DNA’daki kalıtsal bilginin hücresel işlevlere dönüştürülmesinde merkezi rol oynar.

RNA’nın temel biyolojik ilişkisi şu şekilde gösterilir:

DNA → RNA → Protein

Bu akışta DNA kalıtsal bilginin uzun süreli deposudur; RNA ise bu bilginin okunması, taşınması, işlenmesi ve fonksiyonel ürünlere dönüştürülmesi için gerekli ara ve düzenleyici moleküldür. Özellikle mRNA, DNA’daki protein kodlayan bilginin ribozoma taşınmasını sağlar. tRNA, amino asitleri ribozoma getirir. rRNA, ribozomun yapısal ve katalitik bileşenini oluşturur. Bunun yanında snRNA, snoRNA, miRNA, siRNA, piRNA ve lncRNA gibi birçok RNA türü gen ekspresyonunun düzenlenmesinde görev alır.

RNA yalnızca protein sentezinde ara molekül değildir. Bazı RNA molekülleri katalitik aktivite gösterebilir; bu tip RNA’lara ribozim denir. Ayrıca birçok virüs genetik materyal olarak RNA taşır. Bu nedenle RNA, moleküler genetik, viroloji, biyoteknoloji, klinik laboratuvar, moleküler tanı ve modern tedavi teknolojileri açısından temel öneme sahiptir.

RNA’nın temel özellikleri şunlardır:

Hücrede DNA bilgisinin işlenmesini sağlar.

Protein sentezinde mRNA, tRNA ve rRNA aracılığıyla görev alır.

Gen ekspresyonunu düzenleyen birçok küçük ve uzun RNA türü vardır.

RNA molekülleri bazı durumlarda katalitik aktivite gösterebilir.

RNA, bazı virüslerde genetik materyal olarak bulunur.

mRNA temelli biyoteknolojik ve terapötik uygulamalarda kullanılır.

Temel Kavramlar

RNA’nın anlaşılması için temel kavramlar nükleotid yapısı, baz eşleşmesi, RNA türleri, transkripsiyon, RNA işlenmesi, translasyon ve RNA yıkımı etrafında şekillenir.

RNA’nın yapı taşı ribonükleotiddir. Her ribonükleotid üç temel bileşenden oluşur:

Azotlu baz + Riboz şekeri + Fosfat grubu

RNA’daki temel bazlar şunlardır:

RNA’da temel baz eşleşmeleri:

Adenin ↔ Urasil

Guanin ↔ Sitozin

RNA’nın DNA’dan temel farkları aşağıdaki gibidir:

RNA türleri görevlerine göre sınıflandırılabilir:

Moleküler Yapı ve Bileşenler

RNA, ribonükleotidlerin fosfodiester bağlarıyla birleşmesi sonucunda oluşan polinükleotid zinciridir. RNA zinciri, DNA gibi 5’ ve 3’ uçlara sahiptir. RNA sentezi de DNA sentezinde olduğu gibi 5’ → 3’ yönünde gerçekleşir.

RNA nükleotidinin temel yapısı:

Riboz + Azotlu baz + Fosfat grubu

RNA zinciri oluşumu:

Ribonükleotid + Ribonükleotid → Fosfodiester bağı → RNA zinciri

RNA’daki riboz şekeri, 2’ karbonunda hidroksil grubu taşır. DNA’daki deoksiribozda bu pozisyonda hidrojen bulunur. Bu 2’-OH grubu RNA’nın kimyasal özelliklerini belirgin şekilde etkiler. RNA’nın DNA’ya göre daha reaktif ve daha az stabil olmasının temel nedenlerinden biri budur.

RNA’nın moleküler yapısal özellikleri şunlardır:

RNA’nın kendi içinde baz eşleşmesi yapabilmesi, ikincil yapıların oluşmasını sağlar. Örneğin tRNA, yonca yaprağına benzeyen karakteristik bir katlanma gösterir. rRNA ise ribozom içinde karmaşık üç boyutlu yapılar oluşturarak protein sentezinin katalitik merkezini oluşturur.

mRNA ise protein sentezinde kalıp görevi görür. Ökaryotik olgun mRNA’nın temel yapısı şudur:

5’ kap → 5’ UTR → Kodlayan bölge → 3’ UTR → Poli-A kuyruğu

Bu yapılar mRNA’nın stabilitesini, ribozoma bağlanmasını, translasyon verimliliğini ve yıkım hızını etkiler.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

RNA’nın biyokimyasal mekanizmaları transkripsiyon, RNA işlenmesi, translasyon, RNA düzenlenmesi ve RNA yıkımı süreçlerinden oluşur.

Transkripsiyon

Transkripsiyon, DNA’daki bilginin RNA’ya aktarılmasıdır.

Genel akış:

DNA → RNA

RNA polimeraz, DNA kalıp zincirini okuyarak tamamlayıcı RNA zincirini sentezler. RNA sentezi 5’ → 3’ yönünde gerçekleşir.

Transkripsiyon basamakları:

RNA sentezinde baz eşleşmesi:

DNA A → RNA U

DNA T → RNA A

DNA G → RNA C

DNA C → RNA G

Ökaryotlarda farklı RNA polimeraz tipleri vardır:

RNA işlenmesi

Ökaryotik mRNA, ilk olarak pre-mRNA şeklinde sentezlenir. Daha sonra olgun mRNA’ya dönüştürülür.

RNA işlenme basamakları:

Pre-mRNA → 5’ kap eklenmesi → Splicing → Poli-A kuyruğu eklenmesi → Olgun mRNA

5’ kap eklenmesi:

Pre-mRNA 5’ ucu → 7-metilguanozin kap

Bu kap yapısı mRNA’yı yıkımdan korur ve ribozom tarafından tanınmasına katkı sağlar.

Splicing:

Pre-mRNA → İntronların çıkarılması + ekzonların birleştirilmesi → Olgun mRNA

Poli-A kuyruğu:

mRNA 3’ ucu → Poliadenilasyon → Poli-A kuyruğu

Poli-A kuyruğu mRNA stabilitesini artırır ve translasyon verimliliğini etkiler.

Translasyon

Translasyon, mRNA’daki kodon bilgisinin amino asit dizisine çevrilmesidir.

Genel akış:

mRNA → Amino asit dizisi → Protein

Translasyon basamakları:

Başlama → Uzama → Sonlanma

mRNA üzerindeki üçlü baz dizilerine kodon denir. tRNA molekülleri antikodonlarıyla kodonlara eşleşir ve uygun amino asitleri ribozoma getirir.

Örnek:

AUG → Metiyonin

Protein sentezi genel olarak şu şekilde özetlenebilir:

mRNA kodonu + tRNA antikodonu + Amino asit → Polipeptid zinciri

RNA düzenlenmesi ve yıkımı

RNA molekülleri hücrede sürekli olarak sentezlenir ve yıkılır. mRNA’nın yarı ömrü, gen ekspresyon düzeyini belirleyen önemli bir faktördür.

Genel süreç:

mRNA sentezi → İşlenme → Translasyon → Deadenilasyon → Decapping → Ekzonükleaz yıkımı

miRNA ve siRNA gibi küçük RNA’lar hedef mRNA’lara bağlanarak gen ekspresyonunu baskılayabilir:

miRNA + Hedef mRNA → Translasyon baskılanması veya mRNA yıkımı

Metabolizma / Fizyoloji

RNA metabolizması, ribonükleotid sentezi, RNA sentezi, RNA işlenmesi, RNA modifikasyonu, RNA yıkımı ve RNA’nın protein sentezindeki görevlerini kapsar. RNA metabolizması hücrenin büyüme, bölünme, farklılaşma ve çevresel uyaranlara yanıt verme kapasitesiyle yakından ilişkilidir.

RNA sentezi için ribonükleotid trifosfatlar gereklidir:

ATP

GTP

CTP

UTP

Transkripsiyon reaksiyonu genel olarak şu şekilde gösterilebilir:

DNA kalıbı + ATP + GTP + CTP + UTP → RNA + Pirofosfat

Ribonükleotidler pürin ve pirimidin metabolizmasından sağlanır. RNA sentezi özellikle protein sentez kapasitesi yüksek hücrelerde ve hızlı bölünen dokularda artar.

RNA sentezi yüksek olan hücre ve dokular:

RNA fizyolojisi özellikle protein senteziyle ilişkilidir:

Gen aktivasyonu → mRNA sentezi → Ribozoma taşınma → Translasyon → Protein sentezi

Protein sentezinin gerçekleşebilmesi için üç ana RNA türü birlikte çalışır:

mRNA → Bilgi taşır

tRNA → Amino asit taşır

rRNA → Ribozomun katalitik merkezini oluşturur

RNA metabolizması aynı zamanda hücresel düzenleme açısından önemlidir. miRNA’lar, hedef mRNA’ların translasyonunu baskılayarak protein sentezini azaltabilir. lncRNA’lar kromatin yapısı, transkripsiyon kontrolü ve nükleer organizasyon üzerinde etkili olabilir.

Düzenlenme Mekanizmaları

RNA düzeyi ve işlevi birçok basamakta düzenlenir. Bu düzenlenme, hücrede hangi proteinin ne zaman, nerede ve ne miktarda üretileceğini belirler.

RNA düzenlenmesi şu düzeylerde gerçekleşebilir:

Alternatif splicing, tek bir genin farklı mRNA ve protein izoformları oluşturmasını sağlar:

Pre-mRNA → Farklı ekzon kombinasyonları → Farklı mRNA izoformları → Farklı protein izoformları

Bu mekanizma hücresel çeşitliliği artırır.

miRNA aracılı düzenleme genel olarak şu şekilde işler:

miRNA öncülü → İşlenmiş miRNA → RISC kompleksi → Hedef mRNA’ya bağlanma → Translasyon baskılanması / mRNA yıkımı

RNA metilasyonu da önemli bir düzenleme mekanizmasıdır. Özellikle m6A modifikasyonu, mRNA stabilitesi ve translasyon verimliliğini etkileyebilir.

Genel mekanizma:

RNA modifikasyonu → RNA bağlayıcı proteinlerin tanıması → RNA kaderinin değişmesi

RNA düzenlenmesi hızlı hücresel adaptasyon sağlar. Hücre, DNA dizisini değiştirmeden RNA sentezini, işlenmesini veya yıkımını değiştirerek protein üretimini ayarlayabilir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

RNA biyolojisinde çok sayıda enzim, protein kompleksi ve kofaktör görev alır.

RNA sentezi için gerekli substratlar:

ATP + GTP + CTP + UTP

RNA sentezi için gerekli temel koşullar:

DNA kalıbı

RNA polimeraz

Ribonükleotid trifosfatlar

Mg²⁺

Transkripsiyon faktörleri

Translasyon için gerekli bileşenler:

mRNA

tRNA

rRNA

Amino asitler

Ribozom

Aminoasil-tRNA sentetazlar

GTP

tRNA’nın amino asitle yüklenmesi şu şekilde gösterilebilir:

Amino asit + tRNA + ATP → Aminoasil-tRNA + AMP + PPi

Bu reaksiyon protein sentezinin doğruluğu için kritik öneme sahiptir.

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

RNA, tüm canlı hücrelerde bulunan temel bir moleküldür. RNA molekülleri çekirdek, nükleolus, sitoplazma, ribozomlar, mitokondri ve bazı RNA-protein komplekslerinde farklı görevler üstlenir.

RNA miktarı ve türü dokuya göre değişir. Protein sentezi yoğun olan hücrelerde rRNA ve mRNA içeriği yüksektir. Örneğin plazma hücreleri, pankreas ekzokrin hücreleri, hepatositler ve hızlı bölünen tümör hücreleri yoğun RNA metabolizmasına sahiptir.

Olgun eritrositlerde çekirdek ve ribozom bulunmadığı için RNA sentezi gerçekleşmez. Buna karşılık retikülositler hâlâ RNA içerir. Bu nedenle retikülosit sayısı, kemik iliği eritropoetik aktivitesinin değerlendirilmesinde kullanılır.

Mitokondride bulunan RNA’lar, mitokondriyal DNA’dan sentezlenir ve oksidatif fosforilasyonla ilişkili bazı proteinlerin üretiminde görev alır.

Biyolojik Fonksiyonlar

RNA’nın biyolojik fonksiyonları çok çeşitlidir. RNA, hem genetik bilginin işlenmesinde hem de hücresel düzenlemede aktif rol oynar.

Başlıca RNA fonksiyonları:

Protein sentezinde RNA türlerinin birlikte çalışması şu şekilde özetlenir:

DNA → mRNA → Ribozom

tRNA + Amino asit → Ribozoma taşınma

rRNA → Peptid bağı oluşumu

Sonuç:

Amino asitler → Polipeptid → Protein

rRNA’nın peptidil transferaz aktivitesi, ribozomun yalnızca proteinlerden oluşan pasif bir yapı olmadığını gösterir. Ribozomun katalitik çekirdeğinde rRNA bulunur. Bu nedenle rRNA, biyolojik kataliz açısından özel bir RNA türüdür.

miRNA ve siRNA gibi küçük RNA’lar, gen ekspresyonunun ince ayarında görev alır. Bu mekanizma hücrenin protein sentezini hızlı ve hedefe özgü şekilde düzenlemesini sağlar.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

RNA, birçok klinik ve patofizyolojik süreçte önemli rol oynar. RNA sentezi, işlenmesi, düzenlenmesi veya yıkımındaki bozukluklar hastalıklara katkıda bulunabilir.

RNA işlenme bozuklukları

Splicing hataları, genetik hastalıklara neden olabilir. Bir intronun çıkarılamaması veya yanlış ekzon birleştirilmesi, hatalı mRNA ve işlevsiz protein oluşumuna yol açabilir.

Genel mekanizma:

Gen mutasyonu → Splicing bozukluğu → Hatalı mRNA → Bozuk protein → Klinik hastalık

RNA virüsleri

Bazı virüsler genetik materyal olarak RNA taşır. RNA virüslerinde genom doğrudan RNA’dır.

RNA virüslerine genel örnekler:

SARS-CoV-2

İnfluenza virüsü

HIV

Hepatit C virüsü

Rotavirüs

RNA virüslerinde replikasyon hataları daha sık olabilir. Bu durum viral varyasyon, bağışıklık kaçışı ve antiviral direnç açısından önem taşır.

Kanser ve RNA düzenlenmesi

Kanserde miRNA, lncRNA ve alternatif splicing değişiklikleri tümör gelişimiyle ilişkili olabilir.

Genel model:

RNA düzenlenme bozukluğu → Onkogen / tümör baskılayıcı gen ekspresyonu değişimi → Hücre çoğalması ve apoptoz dengesi bozulur

Bazı füzyon genleri de anormal transkriptler oluşturur. Bu transkriptler tanısal belirteç veya tedavi hedefi olabilir.

Moleküler tanı

RNA analizleri klinik laboratuvarda önemli yer tutar. Özellikle gen ekspresyonu, viral RNA saptanması ve füzyon transkriptlerinin belirlenmesi için RNA temelli yöntemler kullanılır.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

RNA ile ilişkili bozukluklar RNA sentez azalması, aşırı RNA üretimi, hatalı RNA işlenmesi, RNA stabilite değişikliği, RNA yıkım bozukluğu veya düzenleyici RNA dengesizliği şeklinde ortaya çıkabilir.

RNA sentez azalması

RNA sentezinin azalması, protein sentezinin azalmasına ve hücresel fonksiyon kaybına neden olabilir.

Genel mekanizma:

Transkripsiyon azalır → mRNA azalır → Protein sentezi azalır → Hücresel fonksiyon bozulur

Bu durum toksinler, ilaçlar, ağır hücresel hasar veya transkripsiyon mekanizmalarındaki bozukluklarla ilişkili olabilir.

Anormal RNA işlenmesi

Splicing bozukluklarında olgun mRNA doğru oluşamaz.

Pre-mRNA → Hatalı splicing → Anormal mRNA → Hatalı protein

Bu durum bazı kalıtsal hastalıkların temel mekanizması olabilir.

RNA fazlalığı veya anormal ekspresyon

Bazı kanserlerde belirli mRNA, miRNA veya lncRNA düzeyleri artabilir. Bu durum hücre büyümesi, invazyon, apoptoz direnci veya ilaç direnciyle ilişkili olabilir.

Genel model:

Düzenleyici RNA artışı → Hedef gen baskılanması veya aktivasyon değişimi → Hücresel davranış değişikliği

RNA yıkım bozuklukları

mRNA yıkımı bozulursa protein üretimi gereğinden fazla sürebilir. Tersine, mRNA aşırı hızlı yıkılırsa protein eksikliği gelişebilir.

mRNA stabilitesi ↑ → Protein üretimi artabilir

mRNA stabilitesi ↓ → Protein üretimi azalabilir

RNA modifikasyon bozuklukları

RNA metilasyonu, pseudouridilasyon ve RNA editing gibi süreçlerdeki bozukluklar RNA’nın fonksiyonunu etkileyebilir.

RNA modifikasyonu bozulur → Translasyon verimliliği / stabilite / hedef tanıma değişir

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

RNA ile ilişkili hastalıklar RNA işlenmesi, RNA virüsleri, transkriptom bozuklukları, ribozomal işlev bozuklukları ve düzenleyici RNA dengesizlikleriyle bağlantılıdır.

RNA temelli hastalık mekanizmalarında en önemli nokta, DNA dizisi normal olsa bile RNA düzeyindeki bozuklukların protein düzeyini değiştirebilmesidir. Bu nedenle transkriptom analizi, yalnızca genom analizinin gösteremediği bazı hastalık mekanizmalarını ortaya koyabilir.

Genel mekanizma:

DNA normal olabilir → RNA işlenmesi bozulur → Protein üretimi değişir → Klinik fenotip oluşur

RNA virüslerinde ise RNA doğrudan genetik materyal olduğu için viral RNA’nın saptanması enfeksiyon tanısında temel yaklaşımdır.

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

RNA sentezi ve işlevi beslenme, ilaçlar, toksinler, oksidatif stres, enfeksiyonlar ve çevresel koşullardan etkilenebilir.

Beslenme

RNA sentezi için ribonükleotid üretimi gerekir. Pürin ve pirimidin metabolizması, amino asitler, folat döngüsü ve enerji metabolizması nükleotid sentezine katkıda bulunur.

Ribonükleotid sentezi için gerekli genel bileşenler:

Amino asitler

Riboz-5-fosfat

ATP

Folat türevleri

Glutamin

Aspartat

Pentoz fosfat yolu riboz-5-fosfat sağlar:

Glukoz-6-fosfat → Pentoz fosfat yolu → Riboz-5-fosfat → Nükleotid sentezi

Folat metabolizması pürin sentezi ve timidilat metabolizması için önemlidir. Bu nedenle folat eksikliği hem DNA hem de RNA metabolizmasını dolaylı etkileyebilir; ancak klinik etkiler en belirgin DNA sentezi bozukluğu üzerinden ortaya çıkar.

İlaçlar

Bazı ilaçlar RNA sentezi veya RNA işlenmesini etkileyebilir.

Çevresel faktörler

Oksidatif stres RNA bazlarında hasar oluşturabilir. RNA, DNA’ya göre daha kısa ömürlü olsa da oksidatif hasar translasyon kalitesini ve hücresel yanıtları etkileyebilir.

Genel mekanizma:

Oksidatif stres → RNA hasarı → Translasyon hataları veya RNA yıkımı

UV ışığı, kimyasal toksinler ve viral enfeksiyonlar da RNA metabolizmasını etkileyebilir.

Tedavi ve biyoteknolojik ilişki

RNA temelli tedaviler modern biyoteknolojide önemli bir alandır. mRNA aşıları, antisens oligonükleotidler, siRNA tedavileri ve RNA düzenleme yaklaşımları hastalıkların moleküler düzeyde hedeflenmesine olanak sağlar.

Genel tedavi mantığı:

Hedef RNA belirlenir → RNA düzeyi veya fonksiyonu değiştirilir → Hedef protein düzeyi düzenlenir → Klinik etki amaçlanır

Kısaltmalar ve Açılımları

A: Adenin

ADAR: Adenosine deaminase acting on RNA; RNA üzerinde etkili adenozin deaminaz

ATP: Adenozin trifosfat

C: Sitozin

cDNA: Complementary DNA; tamamlayıcı DNA

CTP: Sitozin trifosfat

DNA: Deoksiribonükleik asit

G: Guanin

GTP: Guanozin trifosfat

lncRNA: Long non-coding RNA; uzun kodlamayan RNA

m6A: N6-metiladenozin

miRNA: Mikro RNA

mRNA: Mesajcı RNA

PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu

piRNA: Piwi-interacting RNA

PPi: Pirofosfat

qRT-PCR: Kantitatif ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu

RISC: RNA-induced silencing complex

RNA: Ribonükleik asit

RNaz: Ribonükleaz

rRNA: Ribozomal RNA

RT-PCR: Reverse transcription PCR; ters transkripsiyon PCR

siRNA: Small interfering RNA

snRNA: Small nuclear RNA

snoRNA: Small nucleolar RNA

tRNA: Taşıyıcı RNA

U: Urasil

UTP: Urasil trifosfat

UTR: Untranslated region; çevrilmeyen bölge

Kaynakça

1. Alberts, B., Heald, R., Johnson, A., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2022). Molecular biology of the cell (7th ed.). W. W. Norton.
2. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Amon, A., & Martin, K. C. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
3. Watson, J. D., Baker, T. A., Bell, S. P., Gann, A., Levine, M., & Losick, R. (2013). Molecular biology of the gene (7th ed.). Pearson.
4. Krebs, J. E., Goldstein, E. S., & Kilpatrick, S. T. (2017). Lewin’s genes XII. Jones & Bartlett Learning.
5. Pierce, B. A. (2020). Genetics: A conceptual approach (7th ed.). W. H. Freeman.
6. Klug, W. S., Cummings, M. R., Spencer, C. A., Palladino, M. A., & Killian, D. (2019). Concepts of genetics (12th ed.). Pearson.
7. Griffiths, A. J. F., Wessler, S. R., Carroll, S. B., & Doebley, J. (2020). Introduction to genetic analysis (12th ed.). W. H. Freeman.
8. Brown, T. A. (2017). Genomes (4th ed.). Garland Science.
9. Strachan, T., & Read, A. P. (2018). Human molecular genetics (5th ed.). CRC Press.
10. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2023). Thompson & Thompson genetics and genomics in medicine (9th ed.). Elsevier.
11. Jorde, L. B., Carey, J. C., & Bamshad, M. J. (2020). Medical genetics (6th ed.). Elsevier.
12. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
13. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2019). Biochemistry (9th ed.). W. H. Freeman.
14. Rifai, N., Horvath, A. R., & Wittwer, C. T. (Eds.). (2023). Tietz textbook of laboratory medicine (7th ed.). Elsevier.
15. Burtis, C. A., & Bruns, D. E. (2014). Tietz fundamentals of clinical chemistry and molecular diagnostics (7th ed.). Elsevier.
16. McPherson, R. A., & Pincus, M. R. (Eds.). (2021). Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods (24th ed.). Elsevier.
17. Sharp, P. A. (1994). Split genes and RNA splicing. Cell, 77(6), 805–815.
18. Cech, T. R. (2012). The RNA worlds in context. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(7), a006742.
19. Fire, A., Xu, S., Montgomery, M. K., Kostas, S. A., Driver, S. E., & Mello, C. C. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 391, 806–811.
20. Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281–297.
21. Esteller, M. (2011). Non-coding RNAs in human disease. Nature Reviews Genetics, 12(12), 861–874.
22. Nilsen, T. W., & Graveley, B. R. (2010). Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature, 463(7280), 457–463.
23. Darnell, J. E. (2011). RNA: Life’s indispensable molecule. Cold Spring Harbor Laboratory Press.