Mutasyonlar

Tanım ve Kapsam

Mutasyon, DNA dizisinde veya kromozom yapısında meydana gelen ve hücre bölünmesiyle yeni hücrelere aktarılabilen kalıcı genetik değişikliktir. Değişiklik tek bir nükleotidi, bir genin belirli bölümünü, geniş bir kromozom bölgesini veya bütün bir kromozomu etkileyebilir. Mutasyonlar genetik çeşitliliğin temel kaynağıdır; nötr, zararlı veya belirli çevresel koşullarda yararlı biyolojik sonuçlar oluşturabilir.

Modern klinik genetikte, hastalıkla ilişkisi henüz belirlenmemiş DNA farklılıkları için tarafsız bir ifade olan varyant terimi tercih edilir. “Mutasyon” terimi ise değişikliğin oluşum sürecini veya kalıcı DNA değişikliğini tanımlamak amacıyla kullanılabilir. Bir DNA değişikliğinin mutasyon olarak adlandırılması, onun mutlaka hastalık oluşturduğu anlamına gelmez.

Mutasyonlar ortaya çıktıkları hücreye göre iki temel gruba ayrılır:

• Germ hattı mutasyonları, sperm, oosit veya bu hücrelerin öncüllerinde oluşur. Döllenmeyle çocuğa aktarılabilir ve gelişen bireyin hücrelerinin büyük bölümünde bulunabilir.
• Somatik mutasyonlar, döllenmeden sonra vücut hücrelerinde oluşur. Genellikle yalnızca mutasyonun ortaya çıktığı hücreden gelişen hücre soyunda bulunur ve klasik yollarla sonraki nesle aktarılmaz.

Mutasyonlar büyüklük ve yapılarına göre şu gruplarda incelenebilir:

• Tek nükleotid değişiklikleri
• Küçük insersiyon ve delesyonlar
• Çerçeve kayması mutasyonları
• Kesip birleştirme bölgesi değişiklikleri
• Tekrar dizisi genişlemeleri
• Gen veya ekzon delesyonları
• Gen duplikasyonları
• Kopya sayısı değişiklikleri
• İnversiyonlar
• Translokasyonlar
• Kompleks yapısal değişiklikler
• Kromozom sayı değişiklikleri
• Mitokondriyal DNA mutasyonları

Mutasyonun fenotipik etkisi; değişikliğin bulunduğu genom bölgesine, gen ürününün işlevine, etkilenen hücrelerin oranına, kalıtım modeline, penetransa ve çevresel koşullara bağlıdır.

Temel Kavramlar

Spontan mutasyon, dışarıdan belirgin bir mutajen etkisi olmadan DNA replikasyon hataları, bazların kendiliğinden kimyasal değişimi veya hücresel metabolizma sırasında oluşan reaktif moleküller nedeniyle gelişen mutasyondur.

İndüklenmiş mutasyon, ultraviyole ışınları, iyonlaştırıcı radyasyon veya kimyasal mutajenler gibi dış etkenlerin DNA üzerinde oluşturduğu hasar sonucunda meydana gelir.

Nokta mutasyonu, tek bir nükleotid çiftinin değişmesidir. Bir pürin bazının başka bir pürinle veya bir pirimidinin başka bir pirimidinle değişmesi geçiş, pürin ile pirimidin arasında gerçekleşen değişiklik ise transversiyon olarak adlandırılır.

İnsersiyon, DNA dizisine bir veya daha fazla nükleotidin eklenmesidir. Delesyon, DNA dizisinden bir veya daha fazla nükleotidin kaybolmasıdır.

Çerçeve kayması, protein kodlayan bölgede üçün katı olmayan sayıda nükleotidin eklenmesi veya çıkarılması sonucunda kodon okuma düzeninin değişmesidir.

De novo mutasyon, anne veya babanın incelenen somatik örneğinde bulunmayan, gamet oluşumu sırasında veya döllenme sonrasında ortaya çıkan yeni mutasyondur.

Mozaiklik, aynı bireyde genetik olarak farklı hücre topluluklarının bulunmasıdır. Mutasyon embriyonik gelişimin erken döneminde ortaya çıkarsa çok sayıda dokuyu, geç dönemde ortaya çıkarsa sınırlı bir hücre grubunu etkileyebilir.

Mutasyon yükü, bir hücrede, dokuda veya tümörde bulunan somatik mutasyonların toplam miktarını ifade eder.

Mutasyon imzası, belirli DNA hasarı ve onarım süreçlerinin genomda oluşturduğu karakteristik baz değişikliği örüntüsüdür. Ultraviyole ışınları, tütün dumanı ve DNA onarım kusurları farklı mutasyon imzaları oluşturabilir.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Mutasyonlar DNA’nın nükleotid dizisini, genlerin düzenleyici bölgelerini, RNA işlenmesini veya kromozomların fiziksel yapısını etkileyebilir.

Tek nükleotid değişiklikleri

Protein kodlayan bir bölgede tek baz değişikliği farklı sonuçlar oluşturabilir.

Eş anlamlı mutasyon, kodonun değişmesine rağmen genetik kodun dejenerasyonu nedeniyle aynı amino asidin kodlanmasıdır. Eş anlamlı mutasyonlar amino asit dizisini değiştirmese de mRNA kesip birleştirmesini, kararlılığını veya translasyon hızını etkileyebilir.

Yanlış anlamlı mutasyon, kodonun farklı bir amino asit kodlamasına neden olur:

Normal kodon → Normal amino asit
Değişmiş kodon → Farklı amino asit

Amino asit değişikliğinin etkisi; proteinin aktif bölgesine, yapısal bölgesine, yüküne ve hidrofobik özelliklerine bağlıdır.

Anlamsız mutasyon, amino asit kodlayan bir kodonu UAA, UAG veya UGA durdurma kodonlarından birine dönüştürür:

Amino asit kodonu → Erken durdurma kodonu → Kısalmış protein veya mRNA yıkımı

Durdurma kaybı mutasyonu, normal durdurma kodonunu amino asit kodonuna dönüştürerek proteinin C-terminal ucunun uzamasına neden olabilir.

İnsersiyon, delesyon ve çerçeve kayması

Protein kodlayan bölgeye üçün katı sayıda nükleotid eklenmesi veya bölgeden çıkarılması okuma çerçevesini korur. Bunun sonucunda protein bir veya daha fazla amino asit kazanır ya da kaybeder.

Üçün katı olmayan değişikliklerde okuma çerçevesi kayar:

Normal dizi:

AUG–GAA–CUU–GGC–UAA

Tek nükleotid delesyonundan sonra:

AUG–GAC–UUG–GCU–AA…

Çerçeve kayması, mutasyonun aşağısındaki amino asit dizisinin tamamına yakınını değiştirebilir ve çoğunlukla erken durdurma kodonu oluşturur.

Kesip birleştirme mutasyonları

Ekzon-intron sınırlarını, dallanma noktasını veya kesip birleştirme düzenleyici dizilerini etkileyen mutasyonlar anormal RNA oluşumuna yol açabilir:

Normal öncül mRNA → İntronların çıkarılması → Normal mRNA

Kesip birleştirme mutasyonu → Ekzon atlanması / İntron tutulması / Gizli kesim bölgesi kullanılması → Anormal mRNA

Tekrar genişlemeleri

Kısa DNA tekrarlarının belirli bir eşiğin üzerine çıkması dinamik mutasyon olarak adlandırılan değişiklikleri oluşturabilir.

Normal tekrar sayısı → Ara alel → Premutasyon → Tam mutasyon

Tekrar genişlemeleri:

• Proteinde uzamış poliglutamin dizisi oluşturabilir.
• RNA aracılı toksisiteye neden olabilir.
• Promotör metilasyonu ve gen susturulması oluşturabilir.
• Nesiller boyunca genişleyerek antisipasyona yol açabilir.

Kromozomal mutasyonlar

Kromozomların sayısal değişiklikleri anöploidi ve poliploidi olarak sınıflandırılır. Anöploidide belirli bir kromozom eksik veya fazladır; poliploidide bütün kromozom setlerinin sayısı artmıştır.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Bir DNA lezyonunun mutasyona dönüşmesi için onarım sistemlerinden kaçması ve DNA replikasyonu sırasında kalıcı biçimde kopyalanması gerekir:

DNA hasarı → Onarımın başarısız olması → Hatalı replikasyon → Yeni DNA dizisinin sabitlenmesi → Mutasyon

DNA replikasyon hataları

DNA polimeraz yanlış nükleotid eklediğinde enzimin 3′ → 5′ ekzonükleaz düzeltme etkinliği hatalı nükleotidi uzaklaştırabilir. Düzeltmeden kaçan hatalar yanlış eşleşme onarım sistemi tarafından giderilebilir.

Yanlış nükleotid eklenmesi → Polimeraz düzeltmesi → Yanlış eşleşme onarımı → Doğru DNA

Her iki kontrol basamağından da kaçan hata, sonraki replikasyon döngüsünde kalıcı baz değişikliğine dönüşebilir.

Spontan baz değişiklikleri

DNA bazları fizyolojik koşullarda kendiliğinden kimyasal değişikliklere uğrayabilir.

Sitozin → Deaminasyon → Urasil
5-Metilsitozin → Deaminasyon → Timin
Adenin → Deaminasyon → Hipoksantin

5-metilsitozinin timine dönüşmesi normal DNA bazlarından birini oluşturduğu için onarım sistemi tarafından tanınması daha güç olabilir. Bu nedenle CpG bölgeleri insan genomunda mutasyon açısından hassas alanlardır.

Baz kaybı

Pürin bazları ile deoksiriboz arasındaki bağın hidrolizi apürinik bölge oluşturabilir:

DNA’daki pürin → Baz kaybı → Apürinik bölge → Replikasyonda yanlış baz eklenmesi

Baz eksizyon onarımı bu bölgelerin büyük bölümünü onarır.

Oksidatif hasar

Hücresel metabolizma sırasında oluşan reaktif oksijen türleri DNA bazlarını ve şeker-fosfat omurgasını etkileyebilir. Guanin oksidasyonu sonucunda 8-oksoguanin meydana gelebilir:

Guanin → 8-Oksoguanin → Adeninle yanlış eşleşme → G:C’den T:A’ya değişim

Mitokondriyal elektron taşıma zinciri, inflamasyon ve iyonlaştırıcı radyasyon reaktif oksijen oluşumuna katkıda bulunabilir.

Ultraviyole kaynaklı hasar

Ultraviyole B ışınları komşu pirimidinler arasında siklobütan pirimidin dimerleri ve 6-4 fotoproduktları oluşturabilir:

Komşu pirimidinler + UV → Pirimidin dimeri → DNA polimerazın durması veya hatalı sentez

Bu lezyonlar nükleotid eksizyon onarımıyla uzaklaştırılır. Onarım gerçekleşmezse özellikle C→T değişiklikleri oluşabilir.

İyonlaştırıcı radyasyon

X ışınları ve gama ışınları DNA’da:

• Baz hasarı
• Tek zincir kırığı
• Çift zincir kırığı
• DNA-protein çapraz bağları
• Kromozomal yeniden düzenlenmeler

oluşturabilir. Çift zincir kırıkları hatalı onarıldığında delesyon, inversiyon veya translokasyon gelişebilir.

Replikasyon kayması

Tekrarlayan DNA dizilerinde yeni ve kalıp zincirin geçici olarak yanlış hizalanması küçük insersiyon ve delesyonlara yol açabilir:

Tekrarlayan dizi → Polimeraz kayması → İlmek oluşumu → Tekrar sayısında artış veya azalma

Yanlış eşleşme onarım kusurlarında mikrosatellit bölgelerindeki bu değişiklikler belirgin biçimde artar.

Eşit olmayan rekombinasyon

Benzer tekrar dizilerinin yanlış hizalanması sonucunda homolog kromozomlar arasında eşit olmayan crossing-over gerçekleşebilir:

Yanlış hizalanma → Rekombinasyon → Bir kromatitte delesyon + Diğer kromatitte duplikasyon

Bu mekanizma tekrarlayan kopya sayısı değişikliklerinin önemli nedenlerinden biridir.

Hareketli genetik elementler

LINE-1 ve Alu gibi hareketli genetik elementler yeni genom bölgelerine yerleşerek:

• Genin kodlayan bölgesini bozabilir.
• Kesip birleştirmeyi değiştirebilir.
• Düzenleyici DNA dizileri taşıyabilir.
• Homolog olmayan rekombinasyona zemin hazırlayabilir.

Metabolizma / Fizyoloji

Mutasyon oluşumu hücresel metabolizma, enerji üretimi, nükleotid sentezi ve redoks dengesiyle yakından ilişkilidir.

DNA replikasyonu için dengeli deoksiribonükleotid havuzu gereklidir:

Ribonükleozid difosfat → Ribonükleotid redüktaz → Deoksiribonükleozid difosfat → dNTP

dATP, dGTP, dCTP veya dTTP düzeylerinden birinin aşırı yükselmesi ya da azalması, DNA polimerazın doğruluğunu ve replikasyon çatalının ilerlemesini bozabilir.

Timidilat sentezi folat metabolizmasına bağlıdır:

dUMP + 5,10-Metilen-THF → Timidilat sentaz → dTMP

Folat yetersizliğinde dTMP sentezi azalabilir ve urasil DNA’ya yanlış katılabilir. Tekrarlayan urasil çıkarılması DNA zincir kırıklarının artmasına katkıda bulunabilir.

Reaktif oksijen türlerinin aşırı oluşması veya antioksidan savunmanın yetersiz kalması DNA hasarını artırabilir:

Mitokondriyal solunum / İnflamasyon → Reaktif oksijen türleri → Oksitlenmiş bazlar ve zincir kırıkları

Glutatyon, süperoksit dismutaz, katalaz ve peroksiredoksin sistemleri oksidatif stresi sınırlayarak dolaylı biçimde DNA bütünlüğünü korur.

Mutasyonlar metabolik yolakları da değiştirebilir:

Gen mutasyonu → Enzim miktarı veya aktivitesinde değişiklik → Substrat birikimi → Ürün eksikliği → Klinik fenotip

Örneğin PAH genindeki işlev kaybı mutasyonları fenilalanin hidroksilaz aktivitesini azaltır:

Fenilalanin + BH₄ + O₂ → Fenilalanin hidroksilaz → Tirozin

Enzim aktivitesinin azalması fenilalanin birikimine ve nörolojik toksisite riskine yol açar.

Düzenlenme Mekanizmaları

Hücreler mutasyon oluşumunu sınırlandırmak ve hasarlı DNA’nın aktarılmasını engellemek için çok katmanlı kontrol mekanizmalarına sahiptir.

DNA polimeraz düzeltmesi

Replikatif DNA polimerazların 3′ → 5′ ekzonükleaz etkinliği, yanlış eklenen nükleotidi yeni zincirden çıkarır.

Yanlış nükleotid → Polimerazın durması → Hatalı bazın çıkarılması → Sentezin yeniden başlaması

Yanlış eşleşme onarımı

MSH ve MLH/PMS proteinlerinden oluşan sistem, replikasyon sonrasında kalan baz eşleşme hatalarını ve küçük insersiyon-delesyon ilmeklerini düzeltir.

Yanlış eşleşme → MSH kompleksiyle tanınma → MLH/PMS kompleksinin katılması → Hatalı zincirin çıkarılması → Yeniden DNA sentezi

Baz eksizyon onarımı

DNA glikozilazlar oksitlenmiş, deamine olmuş veya alkilleşmiş bazları tanır. Hasarlı baz çıkarıldıktan sonra apürinik/apirimidinik bölge işlenir, DNA polimeraz boşluğu doldurur ve DNA ligaz zinciri birleştirir.

Hasarlı baz → DNA glikozilaz → AP bölgesi → Endonükleaz → DNA sentezi → Ligasyon

Nükleotid eksizyon onarımı

DNA çift sarmalını belirgin biçimde bozan hacimli lezyonlar kısa bir oligonükleotid bölgesiyle birlikte çıkarılır:

Hacimli lezyon → Hasarın tanınması → İki taraftan kesim → Hasarlı parçanın çıkarılması → Yeniden sentez → Ligasyon

Homolog rekombinasyon

Çift zincirli DNA kırıkları, kardeş kromatid kalıp olarak kullanılarak yüksek doğrulukla onarılabilir. Bu mekanizma özellikle S ve G2 evrelerinde etkindir.

DNA kırığı → Uçların işlenmesi → RAD51 filament oluşumu → Homolog dizinin bulunması → DNA sentezi → Kırığın onarılması

Homolog olmayan uç birleştirme

Kırık DNA uçları doğrudan birleştirilir. Hızlıdır ancak uçların işlenmesi nedeniyle küçük insersiyon ve delesyonlar oluşturabilir.

Çift zincir kırığı → Ku proteinlerinin bağlanması → Uçların işlenmesi → DNA ligaz IV ile birleştirme

Hücre döngüsü kontrolü

ATM ve ATR kinazları DNA hasarı ile replikasyon stresini algılar. CHK1, CHK2 ve p53 üzerinden hücre döngüsü geçici olarak durdurulabilir:

DNA hasarı → ATM/ATR → CHK1/CHK2 → Hücre döngüsünün durması → Onarım

Hasar onarılamazsa hücre apoptoza veya kalıcı hücresel yaşlanmaya yönlendirilebilir. Bu mekanizma ağır genom hasarı taşıyan hücrelerin çoğalmasını sınırlar.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

DNA polimerazlar, ligazlar ve birçok nükleik asit enzimi için magnezyum iyonları gereklidir. ATP; helikazlar, kromatin düzenleyiciler ve DNA onarım kompleksleri tarafından kullanılır. PARP enzimleri poli-ADP-riboz sentezi için NAD⁺ tüketir.

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Mutasyonlar vücudun farklı hücrelerinde ortaya çıkabilir; ancak biyolojik ve klinik etkileri mutasyonun oluştuğu hücreye ve gelişimsel zamana göre değişir.

Germ hattı mutasyonları sperm, oosit veya bunların öncüllerinde bulunur. Döllenmeye katılan bir gametteki mutasyon zigota aktarılır:

Mutasyon taşıyan gamet → Döllenme → Zigot → Çok sayıda dokuda mutasyon

Döllenmeden sonraki ilk hücre bölünmelerinde oluşan mutasyonlar geniş dokusal dağılım gösterebilir. Daha geç oluşan mutasyonlar belirli bir organ veya doku ile sınırlı kalabilir.

Germ hattı mozaikliği, ebeveynin üreme hücrelerinin bir bölümünde mutasyon bulunmasıdır. Periferik kan testi normal olsa bile aynı mutasyon birden fazla çocuğa aktarılabilir.

Hızlı bölünen dokular somatik mutasyonların klonal olarak çoğalmasına daha elverişlidir:

• Kemik iliği
• Bağırsak epiteli
• Deri
• Solunum epiteli
• Karaciğer
• Germinal epitel

Yaş ilerledikçe normal dokularda somatik mutasyonların birikmesi beklenir. Bazı kan hücresi klonlarında sürücü mutasyonların ortaya çıkması klonal hematopoez oluşturabilir.

Mitokondriyal DNA mutasyonları hücreler ve dokular arasında farklı oranlarda bulunabilir. Bu durum heteroplazmi olarak adlandırılır:

Normal mtDNA + Mutant mtDNA → Heteroplazmi → Doku eşiğinin aşılması → Klinik bulgu

Yüksek enerji gereksinimi bulunan beyin, kas, kalp ve retina mitokondriyal mutasyonların etkilerine özellikle duyarlı olabilir.

Biyolojik Fonksiyonlar

Mutasyonların temel biyolojik sonuçları şunlardır:

• Yeni alellerin oluşması
• Genetik çeşitliliğin artırılması
• Evrimsel değişim için ham madde sağlanması
• Yeni protein veya düzenleyici işlevlerin ortaya çıkması
• Popülasyonların çevresel koşullara uyumuna katkıda bulunulması
• Nötr genetik farklılıkların oluşması
• Kalıtsal hastalıkların ortaya çıkması
• Somatik mozaiklik gelişmesi
• Hücresel yaşlanma ve klonal değişimlerin oluşması
• Kanser gelişimine katkıda bulunulması
• İlaç yanıtı ve toksisite farklılıklarının ortaya çıkması
• Bağışıklık sistemi hücrelerinde çeşitliliğin oluşması

B ve T lenfositlerde antijen reseptörü çeşitliliğinin oluşması sırasında kontrollü somatik DNA yeniden düzenlenmeleri meydana gelir. B hücrelerinde somatik hipermutasyon ve sınıf değişimi, antikor çeşitliliği ve etkinliği için fizyolojik olarak kullanılan DNA değişikliği mekanizmalarıdır.

Bu kontrollü süreçler normal bağışıklık için gereklidir; ancak yanlış kromozom bölgelerinde gerçekleşmeleri translokasyon ve malignite riskine katkıda bulunabilir.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Germ hattı mutasyonları tek gen hastalıklarına, kromozomal sendromlara ve kalıtsal kanser yatkınlığına neden olabilir. Somatik mutasyonlar ise kanser, klonal hematopoez ve sınırlı mozaik hastalıklarla ilişkilidir.

Mutasyonların protein üzerindeki başlıca etkileri şunlardır:

Kanser gelişiminde somatik mutasyonlar üç temel gen grubunu etkileyebilir:

• Onkogenler: İşlev kazanımıyla hücre çoğalmasını artırabilir.
• Tümör baskılayıcı genler: İşlev kaybıyla hücre döngüsü veya apoptoz kontrolünü azaltabilir.
• DNA onarım genleri: Mutasyon birikim hızının artmasına neden olabilir.

Tümör içindeki mutasyonların tamamı kanser gelişimini yönlendirmez. Hücreye çoğalma veya hayatta kalma avantajı sağlayan değişiklikler sürücü; bu klonla birlikte taşınan nötr değişiklikler yolcu mutasyon olarak değerlendirilir.

Genetik tanıda varyantlar çoğunlukla patojenik, olası patojenik, klinik anlamı belirsiz, olası iyi huylu ve iyi huylu olarak sınıflandırılır. Bir mutasyonun nadir olması tek başına patojenik olduğunu kanıtlamaz. Popülasyon sıklığı, aile içi aktarım, işlevsel bulgular, gen-hastalık ilişkisi ve hastanın fenotipi birlikte değerlendirilmelidir.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Null mutasyon, işlevsel gen ürününün tamamen kaybolmasına neden olur.

Hipomorfik mutasyon, gen ürününün miktar veya etkinliğini kısmen azaltır. Artık protein aktivitesi klinik şiddeti etkileyebilir.

Hipermorfik mutasyon, normal gen ürününün miktarını veya aktivitesini artırır.

Neomorfik mutasyon, proteine normalde bulunmayan yeni bir işlev kazandırır.

Antimorfik mutasyon, mutant proteinin normal proteinin işlevini bozmasına neden olur.

Haployetersizlik, genin tek sağlam kopyasının normal işlev için yeterli protein oluşturamamasıdır.

Gen dozajı fazlalığı, gen veya kromozom bölgesinin duplikasyonuyla protein üretiminin artmasıdır.

Mutasyon yükünde artış, DNA onarım kusuru, mutajen maruziyeti veya polimeraz düzeltme bozukluğu sonucunda ortaya çıkabilir. Yüksek mutasyon yükü tümör heterojenliğini ve tedavi direncini artırabilir.

Genomik instabilite, kromozom kırıkları, anöploidi, yapısal yeniden düzenlenme ve mutasyon birikimine eğilimin artmasıdır.

Mikrosatellit instabilitesi, kısa tekrar bölgelerinin uzunluğunda yaygın değişikliklerin oluşmasıdır. Genellikle yanlış eşleşme onarım sistemi yetersizliğiyle ilişkilidir.

Kromozomal instabilite, kromozomların sayı veya yapısının hücre bölünmeleri arasında sürekli değişmesidir.

Mutasyonel tükenme, yüksek işlevsel öneme sahip gen bölgelerinde zararlı varyantların negatif seçilim nedeniyle popülasyonda çok düşük sıklıkta bulunmasıdır.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Ultraviyole ışınları, DNA’daki komşu pirimidinler arasında kovalent bağlar oluşturarak mutasyon riskini artırabilir. Güneşten korunma, ultraviyole kaynaklı deri DNA hasarını azaltan temel koruyucu yaklaşımdır.

İyonlaştırıcı radyasyon doğrudan DNA iyonizasyonu veya su moleküllerinden reaktif radikaller oluşturarak tek ve çift zincir kırıkları meydana getirebilir. Etki toplam doz, doz hızı ve maruz kalan dokuya bağlıdır.

Tütün dumanındaki polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler metabolik aktivasyon sonrasında DNA eklentileri oluşturabilir. Bu hasarlar özellikle akciğer ve üst solunum yolu epitelinde karakteristik somatik mutasyon örüntüleriyle ilişkilidir.

Aflatoksin B₁, karaciğerde reaktif ara ürüne dönüştürülerek DNA’ya bağlanabilir ve hepatoselüler karsinom gelişimine katkıda bulunabilir.

Benzen metabolitleri kemik iliğinde oksidatif hasar, kromozom kırıkları ve hematopoietik toksisite oluşturabilir.

Bazı antineoplastik ilaçlar DNA hasarı oluşturarak tümör hücrelerini öldürür:

Bu tedaviler kanser hücrelerini hedeflemekle birlikte normal hücrelerde de DNA hasarı oluşturabilir. Uzun dönem ikincil malignite riski; ilacın türüne, doza, tedavi kombinasyonuna, yaşa ve bireysel yatkınlığa bağlıdır.

Folat, vitamin B12 ve diğer tek karbon metabolizması bileşenleri normal nükleotid sentezi için gereklidir. Eksiklikleri DNA sentezini ve kromozom bütünlüğünü bozabilir. Bununla birlikte yüksek doz vitamin veya antioksidan takviyelerinin mevcut genetik mutasyonları düzelttiği ya da tüm mutasyonları önlediği gösterilmemiştir.

Kısaltmalar ve Açılımları

DNA: Deoksiribonükleik Asit. Genetik bilginin depolandığı ve mutasyonların oluştuğu temel nükleik asittir.

RNA: Ribonükleik Asit. Genetik bilginin ifade edilmesinde ve protein sentezinde görev alan nükleik asittir.

SNV: Single-Nucleotide Variant – Tek Nükleotid Varyantı. DNA dizisindeki tek baz değişikliğidir.

SNP: Single-Nucleotide Polymorphism – Tek Nükleotid Polimorfizmi. Popülasyonda görece yaygın bulunan tek bazlık farklılıktır.

Indel: Insertion–Deletion – İnsersiyon–Delesyon. DNA dizisine nükleotid eklenmesini veya diziden nükleotid kaybını ifade eder.

CNV: Copy-Number Variation – Kopya Sayısı Varyasyonu. Bir DNA bölgesinin normalden daha az veya daha fazla kopya hâlinde bulunmasıdır.

SV: Structural Variant – Yapısal Varyant. Delesyon, duplikasyon, inversiyon ve translokasyon gibi büyük genom değişikliklerinin genel adıdır.

LOF: Loss of Function – İşlev Kaybı. Gen ürününün miktar veya aktivitesinin azalması ya da ortadan kalkmasıdır.

GOF: Gain of Function – İşlev Kazanımı. Protein etkinliğinin artması, sürekli hâle gelmesi veya yeni bir işlev kazanmasıdır.

NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay – Anlamsız Kodon Aracılı mRNA Yıkımı. Erken durdurma kodonu taşıyan uygun mRNA’ları parçalayan kalite kontrol mekanizmasıdır.

MMR: Mismatch Repair – Yanlış Eşleşme Onarımı. Replikasyon sonrasında kalan baz eşleşme hatalarını düzeltir.

BER: Base Excision Repair – Baz Eksizyon Onarımı. Küçük ve heliksi fazla bozmayan baz hasarlarını onarır.

NER: Nucleotide Excision Repair – Nükleotid Eksizyon Onarımı. Ultraviyole hasarı gibi hacimli DNA lezyonlarını uzaklaştırır.

HR: Homologous Recombination – Homolog Rekombinasyon. Çift zincir kırıklarını homolog DNA kalıbıyla onaran yüksek doğruluklu yoldur.

NHEJ: Non-Homologous End Joining – Homolog Olmayan Uç Birleştirme. Çift zincir kırıklarını DNA uçlarını doğrudan birleştirerek onarır.

MSI: Microsatellite Instability – Mikrosatellit İnstabilitesi. Kısa tekrar bölgelerinde yaygın uzunluk değişikliklerinin bulunmasıdır.

ROS: Reactive Oxygen Species – Reaktif Oksijen Türleri. DNA bazlarında oksidasyon ve zincir kırıkları oluşturabilen reaktif moleküllerdir.

ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Çift zincirli DNA kırığı yanıtında görev alan protein kinazdır.

ATR: Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related. Replikasyon stresi ve tek zincirli DNA birikimine yanıt veren protein kinazdır.

PARP: Poly(ADP-Ribose) Polymerase – Poli-ADP-Riboz Polimeraz. DNA kırığı yanıtı ve onarım proteinlerinin bölgeye toplanmasında görev alan enzim ailesidir.

ACMG: American College of Medical Genetics and Genomics. Genetik varyantların klinik yorumlanması için standartlar geliştiren mesleki kuruluştur.

Kaynakça

1. Alberts, B., Heald, R., Johnson, A., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2022). Molecular biology of the cell (7th ed.). W. W. Norton & Company.
2. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. C., Yaffe, M. B., & Amon, A. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
3. Nelson, D. L., Cox, M. M., & Hoskins, A. A. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
4. Strachan, T., & Read, A. P. (2018). Human molecular genetics (5th ed.). Garland Science.
5. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson genetics in medicine (8th ed.). Elsevier.
6. Friedberg, E. C., Walker, G. C., Siede, W., Wood, R. D., Schultz, R. A., & Ellenberger, T. (2006). DNA repair and mutagenesis (2nd ed.). ASM Press.
7. Lindahl, T. (1993). Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature, 362(6422), 709–715.
8. Tubbs, A., & Nussenzweig, A. (2017). Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell, 168(4), 644–656.
9. Alexandrov, L. B., Kim, J., Haradhvala, N. J., Huang, M. N., Tian Ng, A. W., Wu, Y., Boot, A., Covington, K. R., Gordenin, D. A., Bergstrom, E. N., et al. (2020). The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature, 578(7793), 94–101.
10. Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W. W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., Voelkerding, K., & Rehm, H. L. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine, 17(5), 405–424.