Lipoprotein(a)

Tanım

Lipoprotein(a), kısaca Lp(a), yapısal olarak LDL benzeri bir lipoprotein partikülüdür. LDL’ye benzer şekilde ApoB-100 içerir; ancak LDL’den farklı olarak ApoB-100’e disülfit bağı ile bağlı özgün bir apolipoprotein(a) [apo(a)] proteini taşır. Bu nedenle Lp(a), hem kolesterol taşıyan aterojenik bir lipoprotein hem de apo(a)’nın plazminojene benzer yapısı nedeniyle tromboinflamatuvar özellikler gösterebilen özel bir partikül olarak değerlendirilir. (NCBI)

Lp(a) düzeyi büyük ölçüde LPA geni tarafından belirlenir. Özellikle apo(a) proteininin kringle IV tip 2 tekrar sayısı, Lp(a) konsantrasyonunun önemli genetik belirleyicilerinden biridir. Kringle IV tip 2 tekrar sayısı arttıkça apo(a) izoformu büyür ve genellikle Lp(a) düzeyi daha düşük olur; tekrar sayısı azaldıkça daha küçük apo(a) izoformları ve daha yüksek Lp(a) düzeyleri görülebilir. Bu nedenle Lp(a), klasik lipid parametrelerinden farklı olarak yaşam tarzı ve beslenmeden sınırlı ölçüde etkilenir. (PMC)

Klinik açıdan Lp(a), aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve kalsifik aort kapak stenozu ile ilişkili bağımsız ve genetik olarak belirlenen bir risk faktörü olarak kabul edilir. Avrupa Ateroskleroz Derneği’nin 2022 konsensus bildirimi, yüksek Lp(a) düzeyinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aort kapak stenozu açısından nedensel risk faktörü olduğuna dair güçlü genetik, epidemiyolojik ve Mendel randomizasyonu kanıtlarını vurgulamaktadır. (PMC)

Görsel Açıklaması

Görselde Lipoprotein(a), LDL benzeri bir partikül olarak gösterilmiştir. Partikülün çekirdeğinde kolesterol esterleri ve az miktarda trigliserid bulunur. Yüzeyinde fosfolipidler, serbest kolesterol ve ApoB-100 yer alır. Lp(a)’yı LDL’den ayıran temel yapı, ApoB-100’e disülfit bağı ile bağlı olan apo(a) proteinidir.

Apo(a), kringle yapıları içeren büyük ve glikoprotein özellikte bir proteindir. Plazminojene yapısal benzerlik gösterir; ancak proteaz bölgesi katalitik olarak aktif değildir. Bu benzerlik, Lp(a)’nın fibrinoliz, tromboz ve vasküler inflamasyon süreçleriyle ilişkilendirilmesinde biyokimyasal temel oluşturur.

Görselde karaciğer, Lp(a) sentezinin ana merkezi olarak gösterilmiştir. Apo(a) karaciğerde sentezlenir ve ApoB-100 içeren LDL benzeri partikülle birleşerek Lp(a)’yı oluşturur. Lp(a)’nın metabolizması ve dolaşımdan temizlenmesi LDL kadar net aydınlatılmış değildir. Hepatik alımın önemli olduğu düşünülmekle birlikte LDL reseptörüne bağımlılığı klasik LDL metabolizmasına göre daha sınırlıdır.

Klinik önem bölümünde Lp(a)’nın aterojenik, inflamatuvar ve protrombotik etkileri özetlenmiştir. Yüksek Lp(a) düzeyi koroner arter hastalığı, iskemik inme, periferik arter hastalığı ve kalsifik aort kapak stenozu riskiyle ilişkilidir. Laboratuvar bölümünde ise Lp(a) ölçümünde birim standardizasyonu, mg/dL ve nmol/L farkı, izoform etkisi ve klinik risk yorumunun önemi vurgulanmıştır.

Akademik Açıklama

Lp(a), lipoprotein metabolizmasının özel ve klinik açıdan giderek daha fazla önem kazanan bir bileşenidir. LDL benzeri yapısı nedeniyle kolesterol esterleri taşır ve damar duvarında lipid birikimine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte apo(a) yapısı nedeniyle Lp(a), sıradan bir LDL partikülünden farklı biyolojik özellikler gösterir.

Apo(a), plazminojene benzer kringle yapıları içerir. Plazminojen fibrinoliz sisteminin temel bileşenlerinden biridir. Apo(a)’nın plazminojene benzerliği, Lp(a)’nın fibrinoliz üzerinde potansiyel baskılayıcı etkiler gösterebileceği ve trombotik eğilimi artırabileceği hipotezine temel oluşturur. Bunun yanında Lp(a), okside fosfolipidleri taşıyabilir. Okside fosfolipidler damar duvarında inflamasyon, endotelyal aktivasyon ve aterosklerotik süreçlere katkıda bulunabilir.

Lp(a) düzeyinin en önemli belirleyicisi genetik yapıdır. LPA genindeki varyasyonlar, apo(a) izoform büyüklüğü ve Lp(a) plazma konsantrasyonu üzerinde belirleyicidir. Bu nedenle Lp(a) düzeyleri bireyler arasında çok geniş değişkenlik gösterebilir. Aynı zamanda Lp(a) düzeyi erişkin yaşam boyunca görece stabil kalma eğilimindedir. Bu özellik, Lp(a)’nın birçok bireyde yaşam boyunca bir kez ölçülmesinin risk değerlendirmesi açısından yeterli olabileceği görüşünü destekler. Avrupa Ateroskleroz Derneği, erişkinlerde Lp(a)’nın en az bir kez ölçülmesini önermektedir. (American College of Cardiology)

Lp(a)’nın aterojenik etkisi birkaç mekanizmayla açıklanabilir. Birincisi, LDL benzeri partikül olarak kolesterol taşır ve damar duvarında lipid birikimine katkıda bulunabilir. İkincisi, okside fosfolipid taşıma kapasitesi inflamatuvar yanıtı artırabilir. Üçüncüsü, apo(a)’nın plazminojen benzeri yapısı fibrinoliz ve tromboz dengesi üzerinde etkili olabilir. Bu mekanizmalar birlikte değerlendirildiğinde Lp(a), hem aterosklerotik hem de tromboinflamatuvar bir risk faktörü olarak kabul edilir.

Metabolizma / Fizyoloji

Lp(a) sentezinin ana merkezi karaciğerdir. Apo(a), hepatositlerde LPA geni tarafından kodlanır. ApoB-100 içeren LDL benzeri partikül ile apo(a)’nın kovalent bağlanması sonucunda Lp(a) oluşur. Bu bağlanma çoğunlukla ApoB-100 ile apo(a) arasında oluşan disülfit bağı aracılığıyla gerçekleşir.

Lp(a)’nın dolaşımdaki metabolizması klasik LDL metabolizmasına göre daha karmaşık ve tam olarak aydınlatılmamıştır. LDL reseptörünün Lp(a) klirensinde sınırlı rol oynadığı düşünülmektedir. Lp(a)’nın hepatik alımı, makrofajlar, böbrek ve diğer reseptör sistemleriyle ilişkili olabilecek mekanizmalar araştırılmıştır; ancak Lp(a) klirensinin tek bir reseptöre veya tek bir metabolik yola indirgenmesi doğru değildir.

Lp(a)’nın plazma düzeyi büyük oranda sentez hızı ve apo(a) izoform özellikleriyle belirlenir. Küçük apo(a) izoformları daha yüksek Lp(a) düzeyleriyle ilişkili olabilir. Bu nedenle Lp(a) konsantrasyonu, klasik lipid parametrelerinden farklı olarak diyet ve egzersiz gibi faktörlerden genellikle sınırlı ölçüde etkilenir.

Böbrek fonksiyonları Lp(a) düzeylerini etkileyebilir. Kronik böbrek hastalığında ve özellikle nefrotik sendrom gibi durumlarda Lp(a) düzeyleri artabilir. Bu durum, Lp(a)’nın yalnızca genetik değil, bazı klinik durumlarla da modifiye olabilen bir parametre olduğunu gösterir.

Lp(a)’nın fizyolojik görevi tam olarak belirlenmiş değildir. Evrimsel olarak yara iyileşmesi, doku onarımı veya inflamatuvar süreçlerle ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür; ancak modern klinik bağlamda yüksek Lp(a) düzeyi esas olarak aterosklerotik kardiyovasküler risk ve aort kapak kalsifikasyonu açısından önem taşır.

Görev Alan Enzimler ve Proteinler

Apo(a), Lp(a)’nın LDL’den ayrılmasını sağlayan özgün proteindir. Kringle IV, kringle V ve proteaz benzeri domenler içerir. Apo(a)’nın kringle IV tip 2 tekrar sayısı bireyler arasında değişkendir ve Lp(a) düzeyi üzerinde önemli etkiye sahiptir.

ApoB-100, Lp(a)’nın LDL benzeri partikül kısmında bulunan temel yapısal apolipoproteindir. ApoB-100, LDL, VLDL, IDL ve Lp(a) gibi aterojenik lipoproteinlerin yapısal bileşenidir.

LPA geni, apo(a) proteinini kodlayan gendir. LPA genindeki varyasyonlar, Lp(a) düzeyini ve apo(a) izoform büyüklüğünü belirleyen temel genetik faktörlerdendir.

Disülfit bağı, ApoB-100 ile apo(a) arasındaki kovalent bağlantının temel yapısal unsurudur. Bu bağ Lp(a) partikülünün LDL’den farklılaşmasını sağlar.

LDL reseptörü, LDL metabolizmasında merkezi rol oynasa da Lp(a) klirensinde klasik LDL’deki kadar baskın değildir. Bu nedenle Lp(a), LDL düşürücü bazı tedavilere LDL kadar güçlü yanıt vermeyebilir.

PCSK9, LDL reseptör metabolizmasını etkileyen proteindir. PCSK9 inhibitörleri LDL kolesterolü belirgin şekilde azaltırken Lp(a) düzeylerinde daha sınırlı düşüş sağlayabilir. Bu etki Lp(a) yönetiminde tek başına yeterli kabul edilmez, ancak kardiyovasküler risk azaltımı açısından önemli olabilir.

Plazminojen, fibrinoliz sisteminin temel proteinidir. Apo(a)’nın plazminojene yapısal benzerliği nedeniyle Lp(a), fibrinolitik denge ve trombotik süreçlerle ilişkilendirilir; ancak apo(a)’nın proteaz bölgesi işlevsel olarak plazminojen gibi aktif değildir.

Klinik Önemi

Yüksek Lp(a) düzeyi, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık açısından bağımsız risk faktörü olarak kabul edilir. Koroner arter hastalığı, miyokard infarktüsü, iskemik inme ve periferik arter hastalığı riskinde artışla ilişkilidir. Ayrıca yüksek Lp(a), kalsifik aort kapak stenozu için de önemli bir genetik risk faktörü olarak değerlendirilir. (PMC)

Lp(a)’nın klinik önemi, özellikle geleneksel risk faktörleriyle açıklanamayan kardiyovasküler olaylarda belirginleşir. Erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü, ailede erken kardiyovasküler hastalık, ailesel hiperkolesterolemi, açıklanamayan yüksek risk, tekrarlayan kardiyovasküler olaylar veya aort kapak stenozu varlığında Lp(a) ölçümü klinik açıdan değerlidir.

Lp(a), LDL kolesterol düzeyinden bağımsız risk oluşturabilir. Bu nedenle LDL kolesterol hedefe ulaşmış olsa bile yüksek Lp(a) varlığında rezidüel kardiyovasküler risk devam edebilir. Bu durumda tedavi yaklaşımı genellikle tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin daha yoğun kontrol edilmesine dayanır.

Kalıtsal olarak yüksek Lp(a) düzeyi olan bireylerde aile taraması düşünülebilir. Lp(a) düzeyleri büyük ölçüde genetik belirlendiği için aile bireylerinde de yüksek düzeyler bulunabilir. Özellikle ailesel hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan ailelerde bu değerlendirme önemlidir.

Lp(a)’yı hedefleyen antisens oligonükleotid ve siRNA temelli tedaviler klinik araştırmalarda değerlendirilmektedir. Pelacarsen, olpasiran, zerlasiran ve lepodisiran gibi ajanlar Lp(a) düzeylerini anlamlı oranda düşürebilen aday tedaviler arasında yer almaktadır; ancak kardiyovasküler olayları azaltma etkilerinin kesinleşmesi için sonuç çalışmaları önemlidir. Güncel klinik yaklaşımda yüksek Lp(a) saptanan bireylerde LDL kolesterol, kan basıncı, diyabet, sigara, obezite ve diğer risk faktörlerinin yoğun yönetimi esastır. (ScienceDirect)

Metabolik Aktiviteyi Artıran Koşullar

Lp(a) için “metabolik aktivite artışı” ifadesi, klasik bir enzim aktivitesi artışından çok plazma Lp(a) düzeyinin yüksek olması veya artmasıyla ilişkili koşullar anlamında kullanılmalıdır. Lp(a) düzeyinin en güçlü belirleyicisi genetiktir. LPA gen varyantları ve apo(a) izoform büyüklüğü, bireyler arası Lp(a) farklarının temel nedenidir.

Küçük apo(a) izoformları, genellikle daha yüksek Lp(a) düzeyleriyle ilişkilidir. Kringle IV tip 2 tekrar sayısının az olması, daha küçük apo(a) izoformları ve daha yüksek Lp(a) konsantrasyonlarıyla bağlantılı olabilir.

Kronik böbrek hastalığı, nefrotik sendrom ve bazı inflamatuvar durumlarda Lp(a) düzeyi artabilir. Menopoz sonrası dönemde bazı bireylerde Lp(a) düzeyinde artış görülebilir. Ancak bu değişiklikler genetik belirleyicilerin etkisine kıyasla çoğu zaman daha sınırlıdır.

Ailede yüksek Lp(a) veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan bireylerde Lp(a) yüksekliği olasılığı daha fazladır. Bu nedenle aile öyküsü klinik değerlendirmede önemlidir.

Metabolik Aktiviteyi Azaltan Koşullar

Lp(a) düzeyini yaşam tarzı değişiklikleriyle belirgin azaltmak genellikle zordur. Sağlıklı beslenme, egzersiz, kilo kontrolü ve sigara bırakma kardiyovasküler riski azaltmak için çok önemlidir; ancak Lp(a) düzeyini LDL kolesterol veya trigliserid kadar belirgin düşürmeyebilir.

PCSK9 inhibitörleri ve inklisiran gibi bazı LDL düşürücü tedaviler Lp(a) düzeyinde sınırlı-orta derecede azalma sağlayabilir; ancak bu tedavilerin temel etkisi LDL kolesterol düşüşüdür. Statinler LDL kolesterolü azaltır; Lp(a) üzerinde belirgin düşürücü etki göstermeyebilir ve bazı çalışmalarda Lp(a)’da küçük artışlar bildirilmiştir. Bu nedenle statin tedavisi Lp(a) düşürmek için değil, genel aterosklerotik riskin azaltılması için değerlendirilir.

Lp(a) düzeyini doğrudan azaltmaya yönelik RNA temelli tedaviler araştırma ve klinik çalışma aşamasındadır. Bu ajanların Lp(a) düzeyini belirgin düşürme potansiyeli vardır; ancak klinik kullanım kararları ve kardiyovasküler olay azaltımı açısından sonuç çalışmaları belirleyici olacaktır.

Lipoprotein aferezi, bazı ülkelerde ve seçilmiş yüksek riskli hastalarda Lp(a) yükünü azaltmak için kullanılabilir. Ancak bu yöntem yaygın, rutin veya her hasta için uygulanabilir bir yaklaşım değildir; klinik karar ülke kılavuzları, hasta riski ve uzman değerlendirmesine göre verilmelidir. (ScienceDirect)

Laboratuvar Yorumu

Lp(a) ölçümü klinik laboratuvarda genellikle mg/dL veya nmol/L birimleriyle raporlanır. Bu iki birim doğrudan birbirine güvenilir şekilde çevrilemez; çünkü Lp(a) partiküllerinin apo(a) izoform büyüklüğü bireyler arasında değişir. Bu nedenle sonuç yorumlanırken kullanılan yöntem, raporlama birimi ve laboratuvar referans aralığı dikkate alınmalıdır.

Lp(a) ölçümünde izoform duyarlılığı önemli bir analitik konudur. Apo(a) izoform büyüklüğü farklılıkları bazı immünolojik ölçüm yöntemlerini etkileyebilir. Bu nedenle mümkün olduğunda izoformdan daha az etkilenen, standardize edilmiş yöntemler tercih edilmelidir.

Birçok klinik yaklaşımda ≥50 mg/dL veya ≥125 nmol/L düzeyleri yüksek riskle ilişkili eşik değerler olarak kullanılır; ancak risk süreklidir ve kesin yorum hastanın genel kardiyovasküler risk profiliyle birlikte yapılmalıdır. Eşik değerler kullanılan kılavuza, laboratuvar yöntemine ve klinik bağlama göre değişebilir. (PMC)

Lp(a) düzeyi genetik olarak belirlendiği ve erişkin dönemde görece stabil olduğu için birçok bireyde yaşam boyunca bir kez ölçüm yeterli olabilir. Ancak böbrek hastalığı, inflamatuvar durumlar, gebelik, menopoz dönemi, ciddi metabolik değişiklikler veya tedavi araştırmaları gibi özel durumlarda yeniden değerlendirme gerekebilir.

Lp(a) sonucu yorumlanırken LDL kolesterol, non-HDL kolesterol, ApoB, trigliserid, HDL kolesterol, kan basıncı, diyabet, sigara kullanımı, aile öyküsü, böbrek fonksiyonu ve mevcut aterosklerotik kardiyovasküler hastalık durumu birlikte değerlendirilmelidir. Yüksek Lp(a), tek başına tedavi kararı için değil, toplam riskin daha doğru belirlenmesi için kullanılır.

Kısaltmalar ve Açılımları

Lp(a): Lipoprotein(a) — ApoB-100 içeren LDL benzeri partiküle apo(a) proteininin disülfit bağı ile bağlanması sonucu oluşan lipoproteindir.

Apo(a): Apolipoprotein(a) — Lp(a)’ya özgü, kringle domenleri içeren ve plazminojene yapısal benzerlik gösteren proteindir.

ApoB-100: Apolipoprotein B-100 — LDL benzeri partikülün temel yapısal apolipoproteinidir; Lp(a)’nın lipoprotein kısmında bulunur.

LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein — Kolesterol esterlerinden zengin lipoproteindir; Lp(a) yapısal olarak LDL benzeri bir partiküldür.

LPA: Lipoprotein(a) geni — Apo(a) proteinini kodlayan ve Lp(a) düzeyinin genetik belirlenmesinde temel rol oynayan gendir.

KIV-2: Kringle IV tip 2 — Apo(a) proteininde tekrar sayısı bireyler arasında değişen ve Lp(a) düzeyiyle ilişkili olan kringle domenidir.

ASCVD: Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık — Koroner arter hastalığı, iskemik inme ve periferik arter hastalığı gibi ateroskleroz temelli klinik hastalıkları kapsar.

AVS: Aort kapak stenozu — Aort kapağında kalsifik daralma ile karakterize kapak hastalığıdır; yüksek Lp(a) düzeyiyle ilişkilendirilebilir.

OxPL: Okside fosfolipidler — Oksidatif değişikliğe uğramış fosfolipidlerdir; Lp(a) üzerinde taşınabilir ve inflamatuvar etkilerle ilişkilendirilebilir.

PCSK9: Proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9 — LDL reseptör yıkımını artıran proteindir; inhibitörleri LDL kolesterolü düşürür ve Lp(a)’da sınırlı azalma sağlayabilir.

siRNA: Küçük girişimci RNA — Belirli mRNA’ları hedefleyerek protein sentezini azaltan RNA temelli tedavi yaklaşımıdır.

ASO: Antisens oligonükleotid — Hedef RNA’ya bağlanarak ilgili protein sentezini azaltabilen nükleik asit temelli tedavi sınıfıdır.

nmol/L: Nanomol/litre — Lp(a) partikül sayısına daha yakın yorum sağlayabilen molar konsantrasyon birimidir.

mg/dL: Miligram/desilitre — Lp(a) kütlesini ifade eden geleneksel laboratuvar raporlama birimidir.

ApoB: Apolipoprotein B — ApoB içeren aterojenik lipoproteinlerin yapısal proteinidir; LDL, VLDL, IDL ve Lp(a) partiküllerinde bulunabilir.

non-HDL kolesterol: HDL dışı kolesterol — Total kolesterolden HDL kolesterolün çıkarılmasıyla hesaplanır; ApoB içeren aterojenik lipoproteinlerin kolesterol yükünü yansıtır.

Kaynakça

1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022. (PMC)
2. Khovidhunkit W. Lipoprotein(a). Endotext. 2023. (NCBI)
3. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein(a). J Lipid Res. 2016. (PMC)
4. Reyes-Soffer G, et al. High lipoprotein(a): actionable strategies for risk assessment and mitigation. 2024. (PMC)
5. Koschinsky ML, et al. A focused update to the 2019 National Lipid Association scientific statement on use of lipoprotein(a) in clinical practice. J Clin Lipidol. 2024. (lipidjournal.com)