Kromozomlar

Tanım ve Kapsam

Kromozomlar, hücrenin genetik bilgisini taşıyan DNA molekülünün histonlar ve diğer kromozomal proteinlerle birlikte oluşturduğu düzenli yapılardır. Ökaryotik hücrelerde kromozomların temel görevi yalnızca DNA’yı çekirdek içerisine sığdırmak değildir. Kromozomlar aynı zamanda gen ekspresyonunun düzenlenmesi, DNA replikasyonu, DNA onarımı, homolog rekombinasyon ve genetik materyalin hücre bölünmesi sırasında yavru hücrelere doğru biçimde aktarılması gibi temel moleküler süreçlerin yürütülmesini sağlar.

İnsan somatik hücrelerinin çoğunda 46 kromozom bulunur. Bunların 44’ü, 22 çift otozomu; kalan iki kromozom ise eşey kromozomlarını oluşturur. Normal kadın karyotipi çoğunlukla 46,XX, normal erkek karyotipi ise çoğunlukla 46,XY biçiminde gösterilir. Üreme hücreleri mayoz bölünmeyle oluştuğu için 23 kromozom taşıyan haploid hücrelerdir.

Kromozomlar interfaz sırasında çekirdek içerisinde gevşek ve işlevsel kromatin bölgeleri hâlinde bulunur. Hücre bölünmeye hazırlanırken kromatin yoğunlaşır ve ışık mikroskobuyla ayırt edilebilen mitotik kromozomlar oluşur. Yaygın olarak kullanılan X biçimindeki kromozom gösterimi, DNA replikasyonunu tamamlamış ve iki kardeş kromatitten oluşan yoğunlaşmış bir metafaz kromozomunu temsil eder.

Temel Kavramlar

Kromatin, DNA’nın histonlar, histon dışı proteinler ve düzenleyici moleküllerle oluşturduğu dinamik komplekstir. Kromatin, DNA’nın paketlenmesini sağlarken aynı zamanda DNA üzerindeki genlerin erişilebilirliğini ve işlevini düzenler.

Kromatid, replikasyon sonrasında eşlenmiş bir kromozomu oluşturan iki yapısal birimden her biridir. Aynı kromozomdan oluşan bu iki yapı kardeş kromatid olarak adlandırılır.

Homolog kromozomlar, biri anneden, diğeri babadan gelen ve aynı gen lokuslarını taşıyan kromozom çiftleridir. Homolog kromozomlar aynı genleri taşımalarına karşın bu genlerin farklı alellerini içerebilir.

Sentromer, kromozomun kardeş kromatidlerinin birbirine bağlandığı ve kinetokor kompleksinin kurulduğu özel kromatin bölgesidir. Sentromer, kromozomların mitoz ve mayoz sırasında iğ ipliklerine bağlanması ve doğru kutuplara ayrılması için gereklidir.

Telomer, doğrusal kromozomların uçlarında bulunan ve kromozom uçlarını DNA kırığı olarak algılanmaktan koruyan özel DNA-protein yapısıdır.

Lokus, bir genin veya belirli bir DNA dizisinin kromozom üzerindeki konumudur.

Karyotip, bir hücrede bulunan kromozomların sayı, büyüklük, şekil ve bantlanma özelliklerine göre düzenlenmiş gösterimidir.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Ökaryotik bir kromozom, tek ve kesintisiz bir çift zincirli DNA molekülü ile bu DNA’ya bağlanan proteinlerden oluşur. İnsan hücresindeki DNA moleküllerinin toplam uzunluğu çekirdek çapından çok daha büyük olduğu için DNA’nın yüksek derecede paketlenmesi gerekir. Bu paketlenme, DNA’nın histon proteinleri çevresinde düzenlenmesiyle başlar.

Kromatinin temel yapısal birimi nükleozomdur. Yaklaşık 147 baz çifti uzunluğundaki DNA, ikişer H2A, H2B, H3 ve H4 histonundan oluşan histon oktamerinin çevresine sarılır. Bir nükleozomu diğerine bağlayan DNA bölümü bağlantı DNA’sı olarak adlandırılır. Histon H1, bağlantı DNA’sıyla etkileşerek kromatinin daha üst düzey organizasyonuna katkı sağlar.

DNA’nın kromozom hâline gelme süreci genel olarak şu şekilde gösterilebilir:

DNA çift sarmalı → Histon oktamerine sarılma → Nükleozom → Kromatin döngüleri → Yoğunlaşmış kromatin → Mitotik kromozom

Kromatin, çekirdek içerisinde tekdüze bir lif biçiminde bulunmaz. Kromozomlar; kromatin döngüleri, aktif ve baskılanmış kompartımanlar, topolojik olarak ilişkili alanlar ve kromozom bölgeleri şeklinde üç boyutlu olarak organize edilir. Bu organizasyon, genlerin düzenleyici DNA bölgeleriyle temas etmesini veya bu bölgelerden yalıtılmasını sağlayarak gen ekspresyonunu etkiler.

Metafaz kromozomu iki kardeş kromatit, bir sentromer, sentromerin iki tarafında bulunan p ve q kolları ile kromozom uçlarında bulunan telomerlerden oluşur. “p” harfi kısa kolu, “q” harfi ise uzun kolu belirtir. Sentromer üzerinde oluşan kinetokor, kromozom ile iğ mikrotübülleri arasındaki bağlantıyı kurar.

Sentromerin kromozom üzerindeki konumuna göre kromozomlar metasentrik, submetasentrik, akrosentrik ve telosentrik olarak sınıflandırılabilir. İnsanlarda telosentrik kromozom bulunmaz. Kromozom 13, 14, 15, 21 ve 22 akrosentrik kromozomlardır.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Kromozomların hücre nesilleri arasında devamlılığını sağlayan temel olay DNA replikasyonudur. Hücre döngüsünün S evresinde DNA çift sarmalı açılır ve her bir DNA zinciri yeni bir tamamlayıcı zincirin sentezi için kalıp görevi görür. Böylece her kromozom, genetik olarak büyük ölçüde özdeş iki kardeş kromatitten oluşan eşlenmiş bir yapıya dönüşür.

DNA replikasyonu genel olarak şu sırayla gerçekleşir:

Replikasyon başlangıç bölgesi → DNA çift sarmalının açılması → RNA primerinin sentezi → Yeni DNA zincirlerinin uzatılması → RNA primerlerinin uzaklaştırılması → DNA parçalarının birleştirilmesi → İki kardeş DNA molekülünün oluşması

Replikasyon çatalında helikaz DNA çift sarmalını açar. Primaz kısa RNA primerleri oluşturur. DNA polimerazlar yeni DNA zincirlerini 5′ → 3′ yönünde sentezler. Geciken zincirde oluşan Okazaki parçaları, primerlerin uzaklaştırılmasından sonra DNA ligaz tarafından birleştirilir. Topoizomerazlar DNA’nın açılması sırasında oluşan burulma gerilimini azaltır.

Yeni oluşan kardeş kromatidler, kohezin kompleksi tarafından birbirine bağlanır. Mitoz başlangıcında kondensin kompleksleri kromatin döngülerini yeniden düzenleyerek kromozomların kısalmasını ve yoğunlaşmasını sağlar. Topoizomeraz II, replikasyon sonrasında birbirine dolanmış kardeş DNA moleküllerini ayırır.

Kromozomların mitoz sırasındaki dağılımı şu akışla gerçekleşir:

Kromatin yoğunlaşması → Kinetokor oluşumu → Mikrotübül bağlantısı → Metafaz plağında dizilme → Kohezinin parçalanması → Kardeş kromatidlerin ayrılması → Kromozomların kutuplara taşınması

Kinetokorlar, zıt hücre kutuplarından gelen mikrotübüllere bağlandığında kromozom üzerinde gerilim oluşur. Bütün kromozomların uygun biçimde bağlanması, iğ ipliği kontrol noktasının devre dışı bırakılmasına yol açar. Anafazı başlatan kompleks olan APC/C etkinleşir ve securinin yıkımını başlatır. Securinin ortadan kalkmasıyla separaz etkinleşir. Separaz, kohezinin bir alt birimini keserek kardeş kromatidlerin ayrılmasını sağlar.

Mayozda homolog kromozomlar profaz I sırasında eşleşir. SPO11 enziminin oluşturduğu programlı DNA çift zincir kırıkları homolog rekombinasyonu başlatır. Homolog kromozomlar arasında oluşan crossing-over, anne ve babadan gelen genetik materyalin yeni kombinasyonlarını meydana getirir.

Diploid germ hücresi → DNA replikasyonu → Homolog kromozomların eşleşmesi → Crossing-over → Mayoz I → Mayoz II → Haploid gametler

Mayoz I’de homolog kromozomlar birbirinden ayrılırken mayoz II’de kardeş kromatidler ayrılır. Bu süreç, kromozom sayısının gametlerde yarıya indirilmesini ve döllenmeden sonra diploid kromozom sayısının yeniden kurulmasını sağlar.

Metabolizma / Fizyoloji

Kromozomlar doğrudan metabolik bir yolak oluşturmamakla birlikte kromozomların sentezi, korunması ve yeniden düzenlenmesi hücresel metabolizmaya bağımlıdır. DNA sentezi için deoksiribonükleotit trifosfatlar; kromatin düzenlenmesi için ATP, asetil-koenzim A, S-adenozilmetiyonin ve NAD⁺ gibi metabolitler gereklidir.

DNA replikasyonunda kullanılan deoksiribonükleotitler, pürin ve pirimidin metabolizması yoluyla üretilir. Ribonükleotit redüktaz, ribonükleotitleri deoksiribonükleotitlere dönüştürür. Timidilat sentaz, timidilat sentezini gerçekleştirir. Folat türevleri, timidilat ve pürin sentezinde tek karbon birimlerinin taşınmasında görev alır.

Histon asetilasyonu için asetil-koenzim A kullanılır. Histon ve DNA metilasyonu için temel metil vericisi S-adenozilmetiyonindir. Sirtuin ailesi histon deasetilazlar NAD⁺ kullanır. Bu nedenle hücrenin enerji durumu ve metabolik ara ürün düzeyleri kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu etkileyebilir.

Hücre döngüsü boyunca kromozom yapısı sürekli değişir. İnterfaz sırasında kromatin, replikasyon ve transkripsiyona uygun dinamik bir yapıdadır. Mitoz başlangıcında kromozomlar yoğunlaşır ve transkripsiyonun önemli bir bölümü geçici olarak baskılanır. Mitoz tamamlandıktan sonra kromozomlar yeniden gevşer, çekirdek zarı oluşur ve hücre tipine özgü gen ekspresyonu yeniden kurulur.

Düzenlenme Mekanizmaları

Kromozomların yapısı ve işlevi epigenetik düzenleme, kromatin yeniden modellenmesi, hücre döngüsü kontrol noktaları ve DNA hasar yanıtı tarafından kontrol edilir.

Histon asetiltransferazlar, histonların lizin kalıntılarına asetil grupları ekler. Asetilasyon, histonların pozitif yükünü azaltarak DNA-histon etkileşimini zayıflatabilir ve kromatini transkripsiyon faktörleri için daha erişilebilir hâle getirebilir. Histon deasetilazlar asetil gruplarını uzaklaştırarak daha kapalı kromatin yapılarının oluşmasına katkıda bulunur.

Histon metilasyonu, değişikliğin bulunduğu amino asit kalıntısına göre farklı sonuçlar oluşturur. H3K4 metilasyonu çoğunlukla aktif gen bölgeleriyle ilişkilidir. H3K9 ve H3K27 metilasyonu ise çoğunlukla baskılanmış kromatin bölgelerinde görülür.

DNA metilasyonu, DNA metiltransferazlar tarafından sitozin kalıntılarına metil grubu eklenmesiyle oluşur. Promotör bölgelerindeki yoğun CpG metilasyonu genellikle transkripsiyonun baskılanmasıyla ilişkilidir.

ATP bağımlı kromatin yeniden düzenleyici kompleksler nükleozomları kaydırabilir, çıkarabilir veya yeniden konumlandırabilir. Böylece promotör, güçlendirici ve diğer düzenleyici DNA bölgelerinin erişilebilirliği değiştirilir.

CTCF ve kohezin kompleksi, üç boyutlu kromatin döngülerinin ve topolojik sınırların oluşmasına katkı sağlar. Bu mekanizma, düzenleyici DNA bölgelerinin uygun hedef genlerle temas etmesini kolaylaştırırken ilgisiz gen bölgeleriyle temasını sınırlandırır.

Kromozomların bölünme sırasında doğru bağlanması iğ ipliği kontrol noktası tarafından denetlenir. Bağlanmamış veya hatalı bağlanmış kinetokorlar MAD ve BUB proteinleri tarafından algılanır. Bu kontrol sistemi APC/C’nin erken etkinleşmesini önleyerek anafazın bütün kromozomlar hazır olmadan başlamasını engeller.

DNA hasarı oluştuğunda ATM ve ATR protein kinazları etkinleşir. Bu proteinler CHK1, CHK2 ve p53 gibi düzenleyiciler üzerinden hücre döngüsünü durdurabilir. Böylece hasarlı DNA’nın onarılması için zaman kazanılır. Onarılamayan ağır hasar durumlarında hücre senesense veya apoptoza yönlendirilebilir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

Telomerlerin korunmasında TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 ve RAP1 proteinlerinden oluşan shelterin kompleksi görev yapar. Bu kompleks kromozom uçlarının çift zincirli DNA kırığı olarak algılanmasını ve uygunsuz DNA onarım mekanizmalarıyla birbirine bağlanmasını engeller.

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

İnsan vücudundaki çekirdekli somatik hücrelerin çoğu diploiddir ve 46 kromozom taşır. Bununla birlikte bütün hücreler aynı kromozom veya DNA içeriğine sahip değildir. Sperm ve oositler mayoz sonucunda oluşan haploid hücrelerdir ve 23 kromozom taşır.

Olgun eritrositler farklılaşma sırasında çekirdeklerini kaybettikleri için nükleer kromozom içermez. Trombositler ise megakaryosit sitoplazmasından ayrılan çekirdeksiz hücresel parçalardır.

Bazı hücrelerde fizyolojik poliploidi görülebilir. Megakaryositlerde DNA replikasyonu gerçekleşmesine rağmen tam hücre bölünmesi tamamlanmaz. Endomitoz olarak adlandırılan bu süreç sonucunda 8N, 16N, 32N veya daha yüksek DNA içeriğine sahip hücreler oluşabilir. Artmış DNA içeriği, megakaryositlerin yüksek miktarda protein ve trombosit üretmesine katkıda bulunur.

Karaciğerde tek çekirdekli poliploid veya iki çekirdekli hepatositler bulunabilir. Hepatosit poliploidisi büyüme, rejenerasyon, yaşlanma ve karaciğer hastalıklarıyla ilişkili olarak değişebilir. Bazı kardiyomiyositler de çok çekirdekli veya poliploid özellik gösterebilir.

İnterfaz çekirdeğinde her kromozom, kromozom bölgesi olarak adlandırılan belirli bir üç boyutlu alanı işgal eder. Aktif gen bakımından zengin kromatin bölgeleri çoğunlukla çekirdeğin iç kesimleriyle, baskılanmış heterokromatin bölgeleri ise nükleer lamina ve nükleolus çevresiyle ilişkilidir.

Biyolojik Fonksiyonlar

Kromozomların temel biyolojik işlevi genetik bilginin korunması ve hücre nesilleri arasında aktarılmasıdır. Kromozom yapısı, DNA’nın hücre çekirdeği içerisinde fiziksel olarak düzenlenmesini ve hasardan korunmasını sağlar.

Kromozomların başlıca işlevleri şunlardır:

• Genetik bilgiyi DNA dizileri biçiminde taşımak
• DNA’yı çekirdek içerisinde düzenli biçimde paketlemek
• Genlerin erişilebilirliğini ve ekspresyonunu düzenlemek
• DNA replikasyonunun doğru biçimde gerçekleşmesini sağlamak
• Eşlenmiş DNA’yı hücre bölünmesi sırasında yavru hücrelere dağıtmak
• Mayoz sırasında homolog rekombinasyona olanak sağlamak
• Kromozom uçlarını telomerler aracılığıyla korumak
• Sentromer ve kinetokor aracılığıyla iğ mikrotübüllerine bağlanmak
• DNA hasarının tanınmasını ve onarılmasını desteklemek
• Üç boyutlu genom organizasyonunu oluşturmak
• Gen dozajının dengeli biçimde korunmasına katkıda bulunmak

Kromozomların üç boyutlu organizasyonu, uzak DNA bölgelerinin birbirleriyle temas etmesine olanak sağlar. Güçlendirici diziler uygun gen promotörleriyle temas ederek transkripsiyonu artırabilir. Topolojik sınırların bozulması, bir güçlendiricinin normal hedefi olmayan bir geni etkinleştirmesine ve gelişimsel hastalık veya kansere katkıda bulunmasına neden olabilir.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Kromozomların sayı veya yapısındaki bozukluklar, çok sayıda genin dozajını ve ekspresyonunu aynı anda değiştirebilir. Bu nedenle kromozomal anomaliler doğumsal malformasyonlar, gelişimsel gecikme, zihinsel yetersizlik, infertilite, tekrarlayan gebelik kayıpları ve malignitelerle ilişkilidir.

Sayısal kromozom bozuklukları çoğunlukla kromozomların hücre bölünmesi sırasında ayrılamaması sonucunda oluşur. Bu olay ayrılmama veya nondisjunction olarak adlandırılır. Mayoz I’de homolog kromozomların, mayoz II veya mitozda ise kardeş kromatidlerin ayrılamaması anöploid hücrelerin oluşmasına yol açar.

İleri anne yaşı, özellikle bazı otozomal trizomilerin görülme olasılığının artmasıyla ilişkilidir. Oositlerin uzun süre mayozda beklemesi, kohezin proteinlerinin zayıflaması, hatalı rekombinasyon örüntüleri ve kinetokor-mikrotübül bağlantılarındaki bozukluklar bu artışa katkıda bulunabilir. Bununla birlikte kromozomal anöploidiler tek bir mekanizmayla açıklanamaz.

Yapısal kromozom anomalileri, DNA çift zincir kırıklarının hatalı onarılması sonucunda ortaya çıkabilir. Genetik materyalin kaybolmadığı veya artmadığı dengeli translokasyon ve inversiyon taşıyıcıları klinik olarak normal olabilir. Ancak bu bireylerde mayoz sırasında dengesiz gamet oluşumu, infertilite, düşük ve kromozomal anomalili çocuk sahibi olma riski artabilir.

Kanser hücrelerinde kromozomal instabilite sık görülür. Kromozomların veya kromozom parçalarının sürekli kazanılması ve kaybedilmesi, tümör hücreleri arasında genetik çeşitlilik oluşturur. Bu çeşitlilik klonal seçilime, hastalığın ilerlemesine ve tedavi direncine katkıda bulunabilir. Anöploidi kanserlerde yaygın olmasına rağmen tek başına bütün kanser türlerinin nedeni değildir.

Kromozom anomalilerinin değerlendirilmesinde karyotipleme, floresan in situ hibridizasyon ve kromozomal mikrodizi yöntemlerinden yararlanılır. Karyotipleme kromozom sayısını ve büyük yapısal değişiklikleri gösterir. FISH, belirli kromozom veya DNA bölgelerini hedefleyen problarla çalışır. Kromozomal mikrodizi, klasik karyotiplemeyle görülemeyen daha küçük delesyon ve duplikasyonları saptayabilir.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Monozomi, diploid bir hücrede belirli bir kromozomun tek kopyasının bulunmasıdır ve 2n−1 şeklinde gösterilir. Tam otozomal monozomilerin çoğu embriyonik gelişimle uyumlu değildir. X kromozomu monozomisi ise Turner sendromuyla ilişkili olabilir.

Trizomi, belirli bir kromozomun iki yerine üç kopyasının bulunmasıdır ve 2n+1 şeklinde gösterilir. Canlı doğumlarda en sık görülen otozomal trizomiler kromozom 21, 18 ve 13 trizomileridir.

Triploidi, hücrelerde üç tam kromozom takımının bulunmasıdır. İnsanlarda genellikle 69 kromozom bulunur. Tetraploidi ise dört tam kromozom takımının bulunmasıdır ve çoğunlukla 92 kromozomla karakterizedir. Tam triploidi ve tetraploidi genellikle embriyonik veya fetal yaşamla bağdaşmaz.

Delesyon, kromozomun belirli bir bölümünün kaybedilmesidir. Delesyon sonucunda ilgili bölgedeki genlerin kopya sayısı azalır.

Duplikasyon, bir kromozom bölgesinin ek kopyasının oluşmasıdır. Bu durum ilgili genlerin dozajında artışa yol açabilir.

İnversiyon, iki kırık arasında kalan kromozom bölümünün ters yönde yeniden yerleşmesidir. Sentromeri içeren inversiyonlar perisentrik, sentromeri içermeyen inversiyonlar parasentrik olarak adlandırılır.

Translokasyon, kromozom parçalarının homolog olmayan kromozomlar arasında yer değiştirmesidir. Resiprokal translokasyonlarda iki kromozom karşılıklı parça değiştirir. Robertson tipi translokasyonlarda iki akrosentrik kromozomun uzun kolları birleşir.

Halka kromozom, kromozomun iki ucundaki kırıkların ardından uçların birleşmesiyle oluşur. Kırılma sırasında genetik materyal kaybı meydana gelebilir.

İzokromozom, bir kromozom kolunun kaybedilmesi ve diğer kolun iki özdeş kopyasının bulunmasıyla oluşur.

Uniparental dizomi, bir kromozom çiftinin iki üyesinin de aynı ebeveynden gelmesidir. Kromozom sayısı normal olmasına rağmen genomik damgalanma bozukluğu veya resesif hastalıkların ortaya çıkması nedeniyle klinik sonuç oluşturabilir.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Kromozomal bozuklukların klinik şiddeti yalnızca değişikliğin büyüklüğüne bağlı değildir. Etkilenen bölgedeki genlerin işlevi, gen dozajına duyarlılığı, mozaiklik oranı, genomik damgalanma ve kırılma noktalarının genleri kesip kesmemesi klinik tabloyu belirler.

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Kromozom anomalilerinin büyük bölümü belirli bir besin eksikliğiyle doğrudan açıklanamaz. Özellikle doğumsal anöploidiler; mayotik kromozom ayrılması, rekombinasyon, kohezin bütünlüğü, ebeveyn yaşı ve rastlantısal hücresel hatalarla ilişkili çok etkenli durumlardır.

Folat ve vitamin B12, tek karbon metabolizması, pürin sentezi ve timidilat sentezi için gereklidir. Ağır folat yetersizliği DNA sentezini ve onarımını bozabilir. Timidilat yetersizliği sonucunda urasil DNA’ya yanlışlıkla katılabilir. Urasilin tekrarlayan biçimde çıkarılması DNA zincir kırıklarının ve kromozomal hasarın artmasına katkıda bulunabilir.

Çinko, magnezyum, demir ve bazı B grubu vitaminleri DNA sentezi veya DNA onarımında görev yapan enzimlerin çalışması için gereklidir. Bununla birlikte vitamin ve mineral takviyelerinin gereksinim dışı ve yüksek dozlarda kullanılması kromozomal hastalıkları önleyen bir uygulama değildir.

İyonlaştırıcı radyasyon, DNA’da tek ve çift zincir kırıkları oluşturabilir. Çift zincir kırıklarının hatalı onarılması delesyon, inversiyon, translokasyon, disentrik kromozom ve halka kromozom oluşumuna yol açabilir.

Benzen gibi bazı endüstriyel kimyasallar, reaktif metabolitler oluşturarak DNA hasarını ve kromozomal kırıkları artırabilir. Sigara dumanında bulunan bazı bileşikler de oksidatif DNA hasarı, DNA eklentileri ve mikronükleus oluşumuyla ilişkilidir.

Alkilleyici antineoplastik ilaçlar DNA zincirleri arasında çapraz bağlar ve kırıklar oluşturabilir. Topoizomeraz II inhibitörleri, enzimin oluşturduğu geçici DNA kesilerinin yeniden birleştirilmesini engelleyebilir. Vinka alkaloidleri mikrotübül polimerizasyonunu, taksanlar ise mikrotübül depolimerizasyonunu bozarak mitotik iğ işlevini etkiler. Bu ilaçların terapötik etkileri hızlı çoğalan tümör hücrelerini hedeflemekle birlikte sağlıklı hızlı çoğalan hücrelerde de genotoksik veya aneujenik etkiler oluşturabilir.

Kısaltmalar ve Açılımları

Kaynakça

1. Alberts, B., Heald, R., Johnson, A., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2022). Molecular biology of the cell (7th ed.). W. W. Norton & Company.
2. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. C., Yaffe, M., & Amon, A. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
3. Strachan, T., & Read, A. P. (2018). Human molecular genetics (5th ed.). Garland Science.
4. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson genetics in medicine (8th ed.). Elsevier.
5. Turnpenny, P. D., Ellard, S., Cleaver, R., & Johnson, R. (2020). Emery’s elements of medical genetics and genomics (16th ed.). Elsevier.
6. Cooper, G. M., & Hausman, R. E. (2019). The cell: A molecular approach (8th ed.). Oxford University Press.
7. McKinley, K. L., & Cheeseman, I. M. (2016). The molecular basis for centromere identity and function. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(1), 16–29.
8. Hirano, T. (2015). Chromosome dynamics during mitosis. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 7(6), a015792.
9. Yatskevich, S., Rhodes, J., & Nasmyth, K. (2019). Organization of chromosomal DNA by SMC complexes. Annual Review of Genetics, 53, 445–482.
10. Rowley, M. J., & Corces, V. G. (2018). Organizational principles of 3D genome architecture. Nature Reviews Genetics, 19(12), 789–800.
11. Zheng, H., & Xie, W. (2019). The role of 3D genome organization in development and cell differentiation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20(9), 535–550.
12. de Lange, T. (2018). How shelterin solves the telomere end-protection problem. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 83, 167–177.
13. Shay, J. W., & Wright, W. E. (2019). Telomeres and telomerase: Three decades of progress. Nature Reviews Genetics, 20(5), 299–309.
14. Zickler, D., & Kleckner, N. (2015). Recombination, pairing, and synapsis of homologs during meiosis. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 7(6), a016626.
15. Potapova, T., & Gorbsky, G. J. (2017). The consequences of chromosome segregation errors in mitosis and meiosis. Biology, 6(1), 12.
16. Capalbo, A., Hoffmann, E. R., Cimadomo, D., Ubaldi, F. M., & Rienzi, L. (2017). Human female meiosis revised: New insights into the mechanisms of chromosome segregation and aneuploidies from advanced genomics and time-lapse imaging. Human Reproduction Update, 23(6), 706–722.
17. Holland, A. J., & Cleveland, D. W. (2009). Boveri revisited: Chromosomal instability, aneuploidy and tumorigenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 10(7), 478–487.
18. Sansregret, L., Vanhaesebroeck, B., & Swanton, C. (2018). Determinants and clinical implications of chromosomal instability in cancer. Nature Reviews Clinical Oncology, 15(3), 139–150.
19. Martin, C. L., & Warburton, D. (2015). Detection of chromosomal aberrations in clinical practice: From karyotype to genome sequence. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 16, 309–326.
20. Miller, D. T., Adam, M. P., Aradhya, S., Biesecker, L. G., Brothman, A. R., Carter, N. P., Church, D. M., Crolla, J. A., Eichler, E. E., Epstein, C. J., Faucett, W. A., Feuk, L., Friedman, J. M., Hamosh, A., Jackson, L., Kaminsky, E. B., Kok, K., Krantz, I. D., Kuhn, R. M., Lee, C., Ostell, J. M., Rosenberg, C., Scherer, S. W., Spinner, N. B., Stavropoulos, D. J., Tepperberg, J. H., Thorland, E. C., Vermeesch, J. R., Waggoner, D. J., Watson, M. S., Martin, C. L., & Ledbetter, D. H. (2010). Consensus statement: Chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. American Journal of Human Genetics, 86(5), 749–764.
21. Silva, M., de Leeuw, N., Mann, K., Schuring-Blom, H., Morgan, S., Giardino, D., Rack, K., & Hastings, R. (2019). European guidelines for constitutional cytogenomic analysis. European Journal of Human Genetics, 27(1), 1–16.
22. Fenech, M. (2012). Folate, vitamin B12, homocysteine status and DNA damage in humans. Mutation Research, 733(1–2), 21–33.