Kalıtım Modelleri

Aşağıdaki metin Kalıtım Modelleri konusu için numarasız başlıklarla hazırlanmıştır.

Tanım ve Kapsam

Kalıtım modelleri, genetik özelliklerin ve hastalıkla ilişkili varyantların ebeveynlerden çocuklara hangi biyolojik kurallarla aktarıldığını açıklayan örüntülerdir. Bir özelliğin aile içindeki dağılımı; ilgili genin otozomda, X kromozomunda, Y kromozomunda veya mitokondriyal DNA’da bulunmasına, hastalık oluşturmak için kaç alelin etkilenmesi gerektiğine, varyantın moleküler etkisine ve gen ekspresyonunu değiştiren diğer faktörlere bağlıdır.

Klasik Mendel kalıtımı, alellerin gamet oluşumu sırasında birbirinden ayrılması ve farklı kromozom çiftlerinin büyük ölçüde bağımsız olarak dağıtılması ilkelerine dayanır. Bununla birlikte insan hastalıklarının tamamı basit dominant veya resesif modellerle açıklanamaz. Eksik penetrans, değişken ekspresivite, genomik damgalanma, mitokondriyal heteroplazmi, X kromozomu inaktivasyonu, somatik mozaiklik, tekrarlayan dizi genişlemeleri, genetik heterojenlik ve çevresel faktörler kalıtım örüntüsünü değiştirebilir.

Başlıca kalıtım modelleri şunlardır:

• Otozomal dominant kalıtım
• Otozomal resesif kalıtım
• X’e bağlı resesif kalıtım
• X’e bağlı dominant kalıtım
• Y’ye bağlı kalıtım
• Mitokondriyal kalıtım
• Kodominant kalıtım
• Eksik dominantlık
• Genomik damgalanmaya bağlı kalıtım
• Tekrarlayan dizi genişlemesine bağlı dinamik mutasyonlar
• Digenik ve oligogenik kalıtım
• Poligenik ve multifaktöriyel kalıtım
• Somatik ve germ hattı mozaikliği

Kalıtım modelinin belirlenmesi; hastalık riskinin hesaplanması, aile ağacının yorumlanması, uygun moleküler testin seçilmesi ve genetik danışmanlık verilmesi açısından temel öneme sahiptir.

Temel Kavramlar

Gen, işlevsel bir RNA veya protein ürününün sentezi için gerekli bilgiyi içeren DNA bölgesidir. Bir genin kromozom üzerindeki fiziksel konumu lokus olarak adlandırılır.

Alel, aynı gen lokusunda bulunan farklı DNA dizisi biçimlerinden biridir. Diploid bir birey, otozomal bir gen için çoğunlukla biri anneden, diğeri babadan gelen iki alel taşır.

Genotip, bireyin belirli bir gen veya lokustaki alel bileşimidir. Fenotip, genotipin hücresel süreçler, diğer genler, yaş, cinsiyet ve çevresel faktörlerle etkileşimi sonucunda ortaya çıkan gözlenebilir özelliktir.

Homozigotluk, aynı lokustaki iki alelin aynı olmasıdır. Heterozigotluk, iki alelin birbirinden farklı olmasıdır. Aynı gende hastalıkla ilişkili iki farklı varyantın bulunması ise bileşik heterozigotluk olarak adlandırılır.

Dominantlık, heterozigot durumda bulunan bir alelin fenotipe yansımasıdır. Resesiflik, fenotipin çoğunlukla genin iki kopyasının da etkilenmesiyle ortaya çıkmasıdır. Dominant ve resesif kavramları alelin değişmez özellikleri değildir; belirli bir fenotip ve moleküler mekanizma açısından tanımlanır.

Penetrans, belirli bir hastalık genotipini taşıyan bireylerin ne kadarında beklenen fenotipin ortaya çıktığını ifade eder. Ekspresivite, aynı genotipe sahip bireyler arasında fenotipin şiddeti veya kapsamındaki farklılıktır.

De novo varyant, anne veya babanın incelenen örneğinde bulunmayan ve germ hücresi oluşumu sırasında ya da döllenmeden sonra ortaya çıkan genetik değişikliktir.

Probant, ailede genetik incelemenin başlatıldığı kişidir. Pedigri, bir özelliğin aile bireyleri arasındaki dağılımını standart sembollerle gösteren soy ağacıdır.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Kalıtımın temel moleküler birimi DNA’dır. Nükleer DNA, histon proteinleriyle birleşerek kromatini; kromatin ise kromozomları oluşturur. İnsan somatik hücrelerinde 22 çift otozom ve bir çift eşey kromozomu bulunur. Otozomal genler kadın ve erkeklerde genel olarak iki kopya hâlindeyken X ve Y kromozomlarındaki genlerin kopya sayıları biyolojik cinsiyete ve ilgili kromozom bölgesine göre değişir.

Homolog kromozomlar aynı gen lokuslarını taşır; ancak bu lokuslarda farklı aleller bulunabilir. Gamet oluşumu sırasında homolog kromozomların ayrılması, her gametin bir gen çiftinden yalnızca bir alel almasını sağlar.

Mitokondriyal DNA, nükleer DNA’dan farklı olarak mitokondriler içerisinde yer alan dairesel bir DNA molekülüdür. İnsan mitokondriyal genomu enerji metabolizmasıyla ilişkili 13 protein, 22 taşıyıcı RNA ve 2 ribozomal RNA kodlar. Bir hücrede çok sayıda mitokondri ve her mitokondride birden fazla mitokondriyal DNA kopyası bulunabilir.

Mitokondriyal DNA moleküllerinin tamamının aynı diziyi taşıması homoplazmi, normal ve varyant mitokondriyal DNA’nın birlikte bulunması ise heteroplazmi olarak adlandırılır. Heteroplazmi oranı dokular arasında değişebildiği için mitokondriyal hastalıkların şiddeti ve organ dağılımı da farklılık gösterebilir.

Kalıtım modelini belirleyen başlıca moleküler unsurlar şunlardır:

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Kalıtımın temel hücresel mekanizması, DNA’nın doğru biçimde eşlenmesi ve kromozomların mayoz sırasında gametlere ayrılmasıdır. DNA replikasyonu sonrasında her kromozom iki kardeş kromatitten oluşur. Mayoz I’de homolog kromozomlar, mayoz II’de ise kardeş kromatidler birbirinden ayrılır.

Genel kalıtım akışı şu şekilde gösterilebilir:

Ebeveyn genomu → DNA replikasyonu → Homolog kromozomların eşleşmesi → Rekombinasyon → Kromozomların ayrılması → Haploid gametler → Döllenme → Diploid zigot

Mendel’in ayrılma ilkesi, bir genin iki alelinin gamet oluşumu sırasında farklı gametlere dağılmasına dayanır. Heterozigot Aa genotipli bir birey, normal kromozom ayrılması koşullarında yaklaşık eşit oranda A veya a aleli taşıyan gametler oluşturur.

A ve a alelleri → Mayotik ayrılma → A taşıyan gametler + a taşıyan gametler

Bağımsız dağılım ilkesi, farklı kromozomlarda bulunan gen çiftlerinin gametlere birbirinden büyük ölçüde bağımsız olarak aktarılmasını ifade eder. Ancak aynı kromozom üzerinde birbirine yakın bulunan genler fiziksel olarak bağlantılıdır ve bağımsız dağılım göstermeyebilir. Homolog rekombinasyon sırasında gerçekleşen crossing-over, bağlantılı aleller arasında yeni kombinasyonlar oluşturabilir.

Kalıtım modelinin moleküler temeli, varyantın gen ürünü üzerindeki etkisine göre değişir:

• İşlev kaybı: Protein üretiminin azalması veya işlevsiz protein oluşması
• İşlev kazanımı: Proteinin aşırı, sürekli veya yeni bir etkinlik kazanması
• Haployetersizlik: Tek sağlam gen kopyasının normal fenotip için yetersiz kalması
• Dominant-negatif etki: Varyant proteinin normal protein ürününün işlevini bozması
• Toksik protein kazanımı: Yanlış katlanmış veya genişlemiş proteinin hücrede birikmesi
• Toksik RNA etkisi: Genişlemiş RNA tekrarlarının RNA bağlayıcı proteinleri tutması
• Gen dozajı değişikliği: Delesyon veya duplikasyon nedeniyle gen ürününün azalması ya da artması

Otozomal resesif hastalıklarda çoğunlukla iki alelde de işlev kaybı bulunur. Tek sağlam alel, birçok gende yeterli protein üretebildiği için heterozigot taşıyıcılarda hastalık ortaya çıkmaz. Otozomal dominant hastalıklarda ise haployetersizlik, dominant-negatif etki veya işlev kazanımı daha sık görülür.

X’e bağlı resesif hastalıklarda X kromozomunun tek kopyasını taşıyan bireylerde hastalıkla ilişkili bir varyantı dengeleyecek ikinci bir sağlam alel bulunmaz. X kromozomunun iki kopyasını taşıyan bireylerde ise rastlantısal X inaktivasyonu klinik tablonun ortaya çıkma derecesini etkileyebilir.

Mitokondriyal hastalıklarda klinik fenotip, varyant mitokondriyal DNA oranının belirli bir eşik düzeyini aşmasıyla ortaya çıkar:

Normal mtDNA + Varyant mtDNA → Heteroplazmi → Dokuya özgü eşik aşılması → Enerji üretiminde bozulma → Klinik fenotip

Metabolizma / Fizyoloji

Kalıtım modelleri doğrudan bir metabolik yolak değildir; ancak genetik varyantların fizyolojik sonuçları çoğunlukla protein sentezi, enzim aktivitesi, reseptör işlevi, iyon taşınması ve enerji metabolizmasındaki değişiklikler üzerinden ortaya çıkar.

Otozomal resesif metabolik hastalıklarda enzim aktivitesinin belirli bir eşik değerin altına düşmesi, substrat birikimine ve ürün eksikliğine neden olabilir:

Substrat → Enzim aracılı reaksiyon → Ürün

Enzim eksikliği durumunda:

Substrat birikimi + Ürün azalması + Alternatif metabolit oluşumu → Hücresel ve klinik bozukluk

Fenilketonüride PAH genindeki iki alelin etkilenmesi, fenilalanin hidroksilaz aktivitesini azaltır. Bunun sonucunda fenilalaninin tirozine dönüşümü bozulur:

Fenilalanin → Fenilalanin hidroksilaz + BH₄ → Tirozin

Enzim aktivitesinin azalması fenilalanin birikimine, alternatif fenilketonların oluşmasına ve gelişmekte olan sinir sistemi üzerinde toksik etkilere yol açabilir.

Dominant hastalıklarda metabolik veya fizyolojik bozukluk, proteinin miktarının yarıya düşmesiyle, anormal proteinin normal protein kompleksine katılmasıyla veya sinyal yolunun sürekli etkinleşmesiyle ortaya çıkabilir. Ailevi hiperkolesterolemide LDL reseptörü işlevinin azalması, LDL parçacıklarının dolaşımdan temizlenmesini azaltır ve plazma LDL kolesterol düzeyini yükseltir.

Mitokondriyal kalıtılan hastalıklarda oksidatif fosforilasyonun bozulması özellikle beyin, iskelet kası, kalp, retina ve endokrin dokular gibi yüksek enerji gereksinimi bulunan organları etkiler. Aynı mitokondriyal varyant, heteroplazmi oranı ve doku dağılımına bağlı olarak farklı klinik tablolar oluşturabilir.

Düzenlenme Mekanizmaları

Kalıtım örüntüsü yalnızca DNA dizisi tarafından belirlenmez. Gen ekspresyonu, epigenetik düzenleme, hücre tipi, yaş, cinsiyet ve çevresel etkenler fenotipin ortaya çıkmasını değiştirebilir.

X kromozomu inaktivasyonu, iki X kromozomu taşıyan hücrelerde X’e bağlı gen dozajını dengeleyen epigenetik bir mekanizmadır. Embriyonik gelişimin erken döneminde X kromozomlarından biri büyük ölçüde inaktive edilir. XIST RNA’sı inaktive edilecek X kromozomunu kaplayarak baskılayıcı kromatin oluşumunu başlatır. İnaktivasyon rastlantısal olduğunda birey, farklı X kromozomlarının aktif olduğu hücre topluluklarından oluşan fonksiyonel bir mozaik hâline gelir.

X inaktivasyonunun belirgin biçimde bir X kromozomu lehine kayması, X’e bağlı hastalıklarda taşıyıcı bireyin klinik belirti göstermesine neden olabilir. Bununla birlikte X kromozomundaki bütün genler tamamen inaktive edilmez; bazı genler inaktivasyondan kaçar.

Genomik damgalanma, bazı genlerin yalnızca anneden veya yalnızca babadan gelen alelinin etkin olduğu ebeveyn kökenine bağlı epigenetik düzenlemedir. Damgalanmış genlerde DNA metilasyonu ve histon değişiklikleri, alele özgü gen ekspresyonunu düzenler.

Antisipasyon, bazı hastalıkların sonraki nesillerde daha erken başlaması veya daha ağır seyretmesidir. Bu durum çoğunlukla trinükleotit veya diğer kısa tekrar dizilerinin nesiller arasında genişlemesiyle ilişkilidir.

Modifier genler, temel hastalık geninin oluşturduğu fenotipin şiddetini veya başlangıç yaşını değiştirebilir. Aynı patojenik varyantı taşıyan aile bireylerinin farklı klinik bulgular göstermesi, modifier genler ve çevresel etkenlerle ilişkili olabilir.

Yaşa bağlı penetrans, hastalık fenotipinin doğumda bulunmaması ancak ilerleyen yaşlarda ortaya çıkmasıdır. Huntington hastalığında HTT genindeki CAG tekrar sayısı, hastalık başlangıç yaşının önemli belirleyicilerinden biridir; ancak tek belirleyici değildir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

Kalıtım modelleri tek bir enzim veya proteinin etkinliğiyle belirlenmez. Bununla birlikte DNA replikasyonu, mayoz, rekombinasyon, kromozom ayrılması ve epigenetik düzenlemede görev yapan proteinler kalıtsal bilginin doğru aktarılması için zorunludur.

DNA polimerazlar ve diğer nükleik asit enzimleri çoğunlukla magnezyum iyonlarına gereksinim duyar. ATP, helikazlar, kromatin yeniden düzenleyici kompleksler ve kromozom bakım proteinleri için enerji kaynağıdır. S-adenozilmetiyonin, DNA ve histon metilasyonunda metil grubu vericisi olarak kullanılır.

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Kalıtsal bir varyantın bütün vücut hücrelerinde veya yalnızca belirli hücre gruplarında bulunması, varyantın ortaya çıktığı gelişimsel aşamaya bağlıdır.

Germ hattı varyantları, sperm veya oosit aracılığıyla aktarılır ve döllenmeden sonra oluşan bireyin hücrelerinin büyük bölümünde bulunur. Bu varyantlar sonraki nesillere geçebilir.

Somatik varyantlar, döllenmeden sonra vücudun belirli bir hücresinde ortaya çıkar. Bu hücrenin oluşturduğu hücre soyuyla sınırlıdır ve çoğunlukla çocuklara aktarılmaz. Somatik varyantlar özellikle kanser gelişiminde önemlidir.

Germ hattı mozaikliği, ebeveynin üreme hücrelerinin bir bölümünde varyant bulunmasına rağmen periferik kan gibi somatik örneklerde saptanamaması durumudur. Klinik olarak sağlıklı bir ebeveynin aynı genetik hastalığa sahip birden fazla çocuğunun bulunmasını açıklayabilir.

Mitokondriyal heteroplazmi dokular arasında eşit dağılmaz. Varyant mitokondriyal DNA oranı kas, beyin, kalp, kan veya idrar epiteli gibi dokularda farklı olabilir. Bu nedenle kan örneğinde düşük düzeyde bulunan bir varyant, klinik olarak etkilenen başka bir dokuda daha yüksek oranda bulunabilir.

X kromozomu inaktivasyonu da dokular arasında farklı dağılım gösterebilir. X’e bağlı bir hastalık varyantını taşıyan kadınlarda klinik bulguların yalnızca bazı organlarda görülmesi, ilgili dokuda normal veya varyant aleli taşıyan X kromozomunun hangi oranda aktif kaldığıyla ilişkili olabilir.

Biyolojik Fonksiyonlar

Kalıtım sistemlerinin temel biyolojik işlevi, genetik bilginin nesiller boyunca korunmasını sağlarken genetik çeşitlilik oluşturmaktır.

Başlıca biyolojik işlevler şunlardır:

• DNA dizilerinin ebeveynlerden çocuklara aktarılması
• Kromozom sayısının nesiller boyunca korunması
• Alellerin mayoz sırasında ayrılması
• Homolog rekombinasyon yoluyla yeni alel kombinasyonlarının oluşturulması
• Zararlı varyantların seçilim altında azaltılması
• Yararlı veya nötr varyantların popülasyonda korunabilmesi
• Cinsiyet kromozomlarıyla ilişkili gen dozajının düzenlenmesi
• Mitokondriyal genomun sitoplazmik olarak aktarılması
• Ebeveyn kökenine özgü gen ekspresyonunun düzenlenmesi
• Popülasyon içindeki fenotipik çeşitliliğin oluşturulması

Genetik çeşitlilik, mutasyon, rekombinasyon ve kromozomların bağımsız dağılımıyla oluşur. Bu çeşitlilik, bireylerin hastalıklara yatkınlığı, ilaç yanıtı, metabolik özellikleri ve çevresel koşullara uyumu üzerinde etkili olabilir.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Kalıtım modelinin doğru belirlenmesi, hastalığın aile bireyleri için oluşturduğu riskin değerlendirilmesinde temel adımdır. Bununla birlikte yalnızca pedigreeye bakılarak kesin kalıtım modeli belirlemek her zaman mümkün değildir. Küçük aile büyüklüğü, eksik penetrans, geç başlangıç, de novo varyantlar, yanlış veya eksik aile öyküsü ve mozaiklik beklenen örüntüyü değiştirebilir.

Bu oranlar teorik olasılıkları ifade eder. Her gebelik birbirinden bağımsızdır. Örneğin iki taşıyıcı ebeveynin ilk çocuğunun sağlıklı olması, sonraki gebelikteki %25 hastalık olasılığını ortadan kaldırmaz.

Kalıtım modelinin belirlenmesi aşağıdaki klinik süreçleri yönlendirir:

• Moleküler genetik test seçimi
• Taşıyıcılık değerlendirmesi
• Aile bireylerine yönelik hedefli test
• Tekrarlama riskinin hesaplanması
• Prenatal tanı ve preimplantasyon genetik test seçeneklerinin değerlendirilmesi
• Hastalığın başlangıç yaşı ve izlem planının belirlenmesi
• Genetik danışmanlık verilmesi

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Bir kalıtım modelinin ortaya çıkışı, gen ürünündeki eksiklik, fazlalık veya anormal işlevle yakından ilişkilidir.

Tam işlev kaybı, gen ürününün hiç üretilememesi veya tamamen işlevsiz olmasıdır. Otozomal resesif hastalıklarda iki alelin de etkilenmesi sık görülen bir mekanizmadır.

Kısmi işlev kaybı, proteinin artık aktivitesinin korunmasıdır. Artık enzim aktivitesi hastalığın başlangıç yaşını ve klinik şiddetini etkileyebilir.

Haployetersizlik, normal gen kopyalarından yalnızca birinin işlevsel olmasının yeterli protein üretmemesidir. Bu mekanizma otozomal dominant hastalıklara yol açabilir.

Dominant-negatif etki, varyant proteinin normal proteinle kompleks oluşturup onun işlevini de bozmasıdır. Özellikle çok alt birimli proteinlerde ve yapısal proteinlerde görülebilir.

İşlev kazanımı, proteinin sürekli etkinleşmesi, yeni bir işlev kazanması veya toksik özellik göstermesidir. Bu tür varyantlar sıklıkla dominant fenotip oluşturur.

Gen dozajı artışı, gen duplikasyonu veya kromozomal çoğalma nedeniyle protein miktarının artmasıdır. Gen dozajı azalması ise delesyon veya işlev kaybıyla ortaya çıkabilir.

Tekrar genişlemesi, belirli DNA tekrarlarının nesiller arasında artmasıdır. Tekrar sayısı belirli bir eşik değeri aştığında hastalık fenotipi ortaya çıkabilir.

Uniparental dizomi, bir kromozom çiftinin iki kopyasının da aynı ebeveynden gelmesidir. Bu durum, genomik damgalanma bozukluklarına veya resesif bir varyantın homozigot hâle gelmesine neden olabilir.

Mozaiklik, varyantın vücuttaki bütün hücrelerde bulunmaması nedeniyle fenotipin daha hafif, bölgesel veya atipik seyretmesine yol açabilir.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Frajil X sendromu X kromozomuyla ilişkili olmakla birlikte basit bir X’e bağlı dominant model olarak değerlendirilmemelidir. FMR1 genindeki CGG tekrarlarının genişlemesi, metilasyon ve gen susturulmasıyla ilişkili dinamik bir mutasyon mekanizması gösterir. Premutasyon ve tam mutasyon alelleri farklı klinik sonuçlar oluşturabilir.

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Beslenme ve çevresel faktörler kalıtsal DNA varyantını değiştirmese de hastalığın ortaya çıkışını, şiddetini ve komplikasyonlarını etkileyebilir. Bu etkileşim özellikle metabolik ve multifaktöriyel hastalıklarda belirgindir.

Fenilketonüride PAH genotipi kalıtsaldır; ancak nörolojik hasarın gelişimi fenilalanin alımının kısıtlanmasıyla büyük ölçüde önlenebilir. Bu durum, genotipin değişmeden kalmasına rağmen çevresel müdahalenin fenotipi değiştirebildiğini gösterir.

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğinde bazı ilaçlar, enfeksiyonlar ve bakla tüketimi oksidatif stresi artırarak hemolizi tetikleyebilir. Kalıtsal enzim eksikliği yaşam boyu bulunmasına rağmen klinik ataklar çevresel maruziyetlere bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Ailevi hiperkolesterolemide genetik LDL reseptör bozukluğu temel nedendir; ancak beslenme, sigara kullanımı, fiziksel aktivite ve lipit düşürücü ilaçlar kardiyovasküler riskin düzeyini önemli ölçüde değiştirebilir.

Mitokondriyal hastalıklarda açlık, enfeksiyon, yoğun fiziksel stres ve bazı ilaçlar enerji gereksinimini artırarak klinik kötüleşmeyi tetikleyebilir. Bazı mitokondriyal hastalıklarda belirli ilaçların toksisite riski arttığından tedavi bireysel genotip ve klinik tabloya göre planlanmalıdır.

Multifaktöriyel hastalıklarda genetik yatkınlık tek başına hastalığın kesin olarak gelişeceği anlamına gelmez. Obezite, fiziksel hareketsizlik, beslenme düzeni, uyku, sigara, alkol ve çevresel maruziyetler hastalık eşiğinin aşılmasını kolaylaştırabilir.

Teratojenik ilaçlar ve çevresel maruziyetler doğumsal anomalilere yol açabilse de bu durumlar her zaman kalıtsal değildir. Germ hücrelerinde kalıcı DNA değişikliği oluşturmadıkları sürece sonraki nesillere klasik Mendel kalıtımıyla aktarılmazlar.

Kısaltmalar ve Açılımları

AD: Autosomal Dominant – Otozomal Dominant. Hastalığın ortaya çıkması için otozomal bir genin tek alelindeki patojenik değişikliğin yeterli olabildiği kalıtım modelidir.

AR: Autosomal Recessive – Otozomal Resesif. Hastalığın genellikle aynı otozomal genin her iki alelinin de etkilenmesiyle ortaya çıktığı kalıtım modelidir.

XLR: X-Linked Recessive – X’e Bağlı Resesif. X kromozomundaki resesif bir varyantın, özellikle tek X kromozomu taşıyan bireylerde hastalık oluşturduğu kalıtım biçimidir.

XLD: X-Linked Dominant – X’e Bağlı Dominant. X kromozomundaki tek bir patojenik alelin fenotip oluşturabildiği kalıtım biçimidir.

mtDNA: Mitochondrial DNA – Mitokondriyal DNA. Mitokondrilerde bulunan ve çoğunlukla anneden çocuklara aktarılan dairesel DNA molekülüdür.

DNA: Deoksiribonükleik Asit. Genetik bilginin depolandığı ve nesiller arasında aktarıldığı temel nükleik asittir.

RNA: Ribonükleik Asit. Genetik bilginin ifade edilmesi, protein sentezi ve gen düzenlenmesinde görev alan nükleik asittir.

UPD: Uniparental Disomy – Uniparental Dizomi. Bir kromozom çiftinin iki üyesinin de aynı ebeveynden gelmesi durumudur.

CNV: Copy Number Variation – Kopya Sayısı Varyasyonu. Bir DNA bölgesinin normalden daha az veya daha fazla kopya hâlinde bulunmasıdır.

XIST: X-Inactive Specific Transcript – X İnaktivasyonuna Özgü Transkript. İnaktive edilecek X kromozomunu kaplayarak baskılayıcı kromatin oluşumunu başlatan uzun kodlamayan RNA’dır.

DNMT: DNA Methyltransferase – DNA Metiltransferaz. DNA’ya metil grubu ekleyerek gen ekspresyonu ve genomik damgalanmanın düzenlenmesine katkı sağlayan enzim ailesidir.

TET: Ten-Eleven Translocation Protein. Metillenmiş sitozinlerin oksidasyonunu sağlayarak DNA demetilasyon süreçlerine katılan protein ailesidir.

SAM: S-Adenozilmetiyonin. DNA ve histon metilasyonunda temel metil grubu vericisi olarak kullanılan metabolittir.

ATP: Adenozin Trifosfat. DNA replikasyonu, kromatin düzenlenmesi ve kromozom hareketleri gibi süreçlerde kullanılan temel hücresel enerji molekülüdür.

PAH: Phenylalanine Hydroxylase – Fenilalanin Hidroksilaz. Fenilalanini tirozine dönüştüren enzimdir; PAH genindeki iki alelin etkilenmesi fenilketonüriye yol açabilir.

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Klor ve bikarbonat taşınmasında görevli iyon kanalıdır; iki aleldeki patojenik varyantlar kistik fibrozise neden olabilir.

FGF23: Fibroblast Growth Factor 23 – Fibroblast Büyüme Faktörü 23. Böbrekten fosfat atılımını ve D vitamini metabolizmasını düzenleyen hormondur.

FMR1: Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. CGG tekrar genişlemesi ve gen susturulması sonucunda Frajil X sendromuyla ilişkili olan gendir.

HTT: Huntingtin. CAG tekrar genişlemesinin Huntington hastalığına yol açtığı otozomal dominant hastalık genidir.

LHON: Leber Hereditary Optic Neuropathy – Leber Kalıtsal Optik Nöropatisi. Mitokondriyal DNA varyantlarıyla ilişkili, retinal ganglion hücrelerini ve optik siniri etkileyen hastalıktır.

MELAS: Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes. Mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz ve inme benzeri ataklarla karakterize mitokondriyal hastalık tablosudur.

Kaynakça

1. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson genetics in medicine (8th ed.). Elsevier.
2. Strachan, T., & Read, A. P. (2018). Human molecular genetics (5th ed.). Garland Science.
3. Jorde, L. B., Carey, J. C., & Bamshad, M. J. (2019). Medical genetics (6th ed.). Elsevier.
4. Griffiths, A. J. F., Doebley, J., Peichel, C., & Wassarman, D. A. (2020). An introduction to genetic analysis (12th ed.). W. H. Freeman.
5. Pierce, B. A. (2020). Genetics: A conceptual approach (7th ed.). W. H. Freeman.
6. Alberts, B., Heald, R., Johnson, A., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2022). Molecular biology of the cell (7th ed.). W. W. Norton & Company.
7. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. C., Yaffe, M. B., & Amon, A. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
8. Zlotogora, J. (2003). Penetrance and expressivity in the molecular age. Genetics in Medicine, 5(5), 347–352.
9. Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130.
10. Lander, E. S., & Schork, N. J. (1994). Genetic dissection of complex traits. Science, 265(5181), 2037–2048.
11. Manolio, T. A., Collins, F. S., Cox, N. J., Goldstein, D. B., Hindorff, L. A., Hunter, D. J., McCarthy, M. I., Ramos, E. M., Cardon, L. R., Chakravarti, A., Cho, J. H., Guttmacher, A. E., Kong, A., Kruglyak, L., Mardis, E., Rotimi, C. N., Slatkin, M., Valle, D., Whittemore, A. S., Boehnke, M., Clark, A. G., Eichler, E. E., Gibson, G., Haines, J. L., Mackay, T. F. C., McCarroll, S. A., & Visscher, P. M. (2009). Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, 461(7265), 747–753.
12. Reik, W., & Walter, J. (2001). Genomic imprinting: Parental influence on the genome. Nature Reviews Genetics, 2(1), 21–32.
13. Lyon, M. F. (1961). Gene action in the X-chromosome of the mouse. Nature, 190, 372–373.
14. Heard, E., & Disteche, C. M. (2006). Dosage compensation in mammals: Fine-tuning the expression of the X chromosome. Genes & Development, 20(14), 1848–1867.
15. La Spada, A. R., & Taylor, J. P. (2010). Repeat expansion disease: Progress and puzzles in disease pathogenesis. Nature Reviews Genetics, 11(4), 247–258.
16. Pearson, C. E., Edamura, K. N., & Cleary, J. D. (2005). Repeat instability: Mechanisms of dynamic mutations. Nature Reviews Genetics, 6(10), 729–742.
17. Biesecker, L. G., & Spinner, N. B. (2013). A genomic view of mosaicism and human disease. Nature Reviews Genetics, 14(5), 307–320.
18. Wallace, D. C., & Chalkia, D. (2013). Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5(11), a021220.
19. Gorman, G. S., Chinnery, P. F., DiMauro, S., Hirano, M., Koga, Y., McFarland, R., Suomalainen, A., Thorburn, D. R., Zeviani, M., & Turnbull, D. M. (2016). Mitochondrial diseases. Nature Reviews Disease Primers, 2, 16080.
20. Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W. W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., Voelkerding, K., & Rehm, H. L. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine, 17(5), 405–424.
21. Jarvik, G. P., & Browning, B. L. (2016). Consideration of cosegregation in the pathogenicity classification of genomic variants. American Journal of Human Genetics, 98(6), 1077–1081.
22. Boycott, K. M., Vanstone, M. R., Bulman, D. E., & MacKenzie, A. E. (2013). Rare-disease genetics in the era of next-generation sequencing: Discovery to translation. Nature Reviews Genetics, 14(10), 681–691.