Homosistinüri

Tanım

Homosistinüri, homosistein metabolizmasının bozulması sonucu homosistein ve ilişkili metabolitlerin kanda, dokularda ve idrarda artmasıyla karakterize kalıtsal bir amino asit metabolizması bozukluğudur. Klasik homosistinürinin en sık ve en iyi tanımlanmış nedeni sistationin beta-sentaz enzim eksikliğidir. Bu enzim, homosisteinin transsülfürasyon yoluyla sistationine dönüştürülmesini sağlar. CBS eksikliğinde homosistein yeterince sistationine çevrilemez; bunun sonucunda total homosistein yükselir, çoğu klasik olguda metiyonin artar ve sistein azalabilir. Hastalık özellikle göz, damar sistemi, iskelet sistemi ve merkezi sinir sistemi üzerinde klinik etkiler oluşturur. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Klasik homosistinüri otozomal resesif kalıtılır ve hastalar piridoksin yani vitamin B6 yanıtına göre piridoksin yanıtlı, kısmi yanıtlı veya yanıtsız gruplara ayrılabilir. Bu ayrım klinik seyir ve tedavi yaklaşımı açısından önemlidir; piridoksin yanıtlı bireylerde fenotip genellikle daha hafif olabilirken, yanıtsız olgularda erken tanı ve sıkı metabolik kontrol daha kritik hale gelir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Görsel Açıklaması

Görselde “Homosistinüri – Metabolik Yolak ve Klinik Biyokimya” başlığı altında metiyonin-homosistein metabolizması, CBS eksikliğinin yolak üzerindeki yeri, etkilenen organ sistemleri, laboratuvar bulguları ve tedavi yaklaşımları birlikte gösterilmiştir. Merkezde metiyonin döngüsü yer alır: metiyonin, S-adenozilmetiyonine; SAM, metilasyon reaksiyonlarından sonra S-adenozilhomosisteine; SAH ise homosisteine dönüşür. Homosistein bu noktada iki ana metabolik yola ayrılır: remetilasyonla tekrar metiyonine dönüşebilir veya transsülfürasyon yoluyla sistationin ve sisteine ilerleyebilir.

Görselin yeşil bölümünde remetilasyon yolu gösterilmiştir. Bu yolda homosistein, folat ve vitamin B12 bağımlı metiyonin sentaz aracılığıyla yeniden metiyonine dönüştürülür. Alternatif olarak karaciğerde önemli olan betain-homosistein metiltransferaz yolu, betaini metil grubu vericisi olarak kullanarak homosisteini metiyonine çevirebilir. Bu iki yol, homosistein düzeyinin kontrolünde ve metiyonin-SAM döngüsünün sürdürülmesinde görev alır.

Görselin mavi bölümünde transsülfürasyon yolu yer alır. Normalde homosistein, serin ile birleşerek CBS aracılığıyla sistationine dönüşür; daha sonra sistationin gamma-liyaz ile sistein oluşur. Klasik homosistinüride temel blok bu CBS basamağındadır. Bu nedenle homosistein birikir, metiyonin genellikle yükselir ve sistein sentezi azalabilir. Bu biyokimyasal patern, klasik CBS eksikliğini remetilasyon bozukluklarından ayırmada önemlidir. (PMC)

Sağ panelde hastalığın başlıca klinik bulguları özetlenmiştir: ektopia lentis ve miyopi, tromboemboli riski, gelişimsel gecikme, öğrenme güçlüğü, nöbetler, marfanoid görünüm, osteopeni/osteoporoz ve vasküler tutulum. Laboratuvar panelinde yüksek total homosistein, yüksek metiyonin, düşük veya azalmış sistein, idrarda homosistin artışı ve CBS gen doğrulaması verilmiştir. Bu yapı, hastalığın hem metabolik hem de klinik yorumunu tek bir akışta göstermektedir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Akademik Açıklama

Klasik homosistinüride temel biyokimyasal problem, homosisteinin transsülfürasyon yoluna yeterince aktarılamamasıdır. CBS enzimi, homosistein ile serini birleştirerek sistationin oluşturur. Bu reaksiyon vitamin B6’nın aktif formu olan piridoksal fosfat bağımlıdır. Enzim aktivitesi azaldığında homosistein birikir; homosisteinin remetilasyon yoluna daha fazla yönelmesi nedeniyle metiyonin de artabilir. Bu nedenle klasik CBS eksikliğinde tipik laboratuvar paterni yüksek total homosistein + yüksek metiyonin şeklindedir. (PMC)

Homosistein birikimi doğrudan toksik etki, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu, trombotik eğilim ve bağ dokusu metabolizmasında bozulma ile ilişkilendirilir. Damar endoteli homosistein yüksekliğine duyarlı dokulardan biridir; bu nedenle klasik homosistinüride venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır. (PMC)

Hastalığın göz bulguları özellikle dikkat çekicidir. Ektopia lentis, ağır miyopi ve zonüler lif zayıflığı homosistinüri ile ilişkilidir. Ektopia lentis genellikle çocukluk döneminde belirginleşebilir ve Marfan sendromuyla ayırıcı tanı gerektirebilir. Marfan sendromundan farklı olarak homosistinüride tromboemboli riski ve belirgin metabolik laboratuvar anomalileri öne çıkar. (PMC)

İskelet sistemi bulguları marfanoid habitus, uzun ekstremiteler, skolyoz, pektus deformiteleri, osteopeni ve osteoporoz şeklinde olabilir. Merkezi sinir sistemi etkilenimi gelişimsel gecikme, entelektüel etkilenim, nöbetler, psikiyatrik belirtiler veya davranışsal sorunlarla ortaya çıkabilir. Klinik şiddet, CBS mutasyonunun etkisine, piridoksin yanıtına, tanı yaşına ve metabolik kontrol düzeyine göre değişir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Metabolizma / Fizyoloji

Metiyonin-homosistein metabolizması sitozolde gerçekleşen ve tek karbon metabolizmasıyla yakından ilişkili bir ağdır. Diyetle alınan metiyonin, SAM’a dönüşerek hücredeki metilasyon reaksiyonlarının ana metil grubu donörünü oluşturur. SAM metil grubunu DNA, RNA, histon, protein, fosfolipit, kreatin ve küçük moleküllere aktardıktan sonra SAH oluşur. SAH hidroliz edilerek homosistein meydana gelir.

Homosistein metabolik bir kavşaktır. Hücre metiyonin ve metilasyon kapasitesini sürdürmek istiyorsa homosistein remetilasyon yoluyla yeniden metiyonine döner. Bu yol folat ve B12 bağımlı metiyonin sentaz veya betain bağımlı BHMT aracılığıyla yürütülür. Hücre sistein ve glutatyon sentezi için kükürt akışına ihtiyaç duyuyorsa homosistein transsülfürasyon yoluna yönlendirilir. Bu yönlenme folat, B12, B6, betain, metiyonin alımı, karaciğer fonksiyonu ve hücresel redoks durumu gibi faktörlerden etkilenir. (PMC)

CBS eksikliğinde transsülfürasyon kolu bozulduğu için homosistein sistationine yeterince çevrilemez. Sonuçta homosistein ve homosistin artar; metiyonin sıklıkla yükselir; sistein üretimi azalabilir. Bu nedenle sistein klasik homosistinüride koşullu olarak önemli hale gelebilir. Sistein glutatyon sentezinde de kullanıldığından, transsülfürasyon bozukluğu redoks dengesiyle ilişkili sonuçlar doğurabilir.

Organ düzeyinde karaciğer metiyonin-homosistein metabolizmasının ana merkezlerinden biridir. Böbrek homosistein düzeylerinin düzenlenmesinde ve atılımında katkı sağlar. Damar endoteli homosistein yüksekliğinin trombotik ve oksidatif etkilerine duyarlıdır. Göz merceği zonülleri, bağ dokusu-iskelet sistemi ve merkezi sinir sistemi ise hastalığın klinik olarak en belirgin etkilediği yapılardır. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Görev Alan Enzimler ve Proteinler

Sistationin beta-sentaz, klasik homosistinürinin merkezindeki enzimdir. Homosistein ile serinden sistationin oluşumunu katalizler ve piridoksal fosfat bağımlıdır. CBS genindeki patojenik varyantlar enzim aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırır. Klinik fenotip, rezidüel enzim aktivitesi ve piridoksin yanıtıyla yakından ilişkilidir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Sistationin gamma-liyaz, sistationini sistein, α-ketobutirat ve amonyağa dönüştürür. Bu basamak da B6/PLP bağımlıdır. CBS defektinde sistationin oluşumu azaldığı için bu yolun aşağı akışı sınırlanabilir ve sistein düzeyi etkilenebilir.

Metiyonin sentaz, folat ve vitamin B12 bağımlı remetilasyon yolunun temel enzimidir. 5-metil-THF’den gelen metil grubunu homosisteine aktararak metiyonin oluşturur. Metiyonin sentaz eksikliği, kobalamin metabolizması bozuklukları veya ağır folat/B12 eksiklikleri de homosistein yüksekliği yapabilir; ancak bu durumlarda metiyonin çoğunlukla düşük veya normal olabilir. Bu ayrım klasik CBS eksikliği ile remetilasyon bozukluklarının laboratuvar ayırıcı tanısında önemlidir. (SciELO)

Betain-homosistein metiltransferaz, özellikle karaciğerde homosisteinin betain aracılığıyla metiyonine çevrilmesini sağlar. Betain tedavisinin mantığı, bu alternatif remetilasyon yolunu kullanarak homosistein düzeyini azaltmaktır. Ancak betain metiyonin üretimini artırabileceği için tedavi altında metiyonin düzeylerinin de izlenmesi gerekir. (PMC)

Klinik Önemi

Klasik homosistinüride başlıca klinik etkilenim dört sistemde toplanır: göz, iskelet sistemi, damar sistemi ve merkezi sinir sistemi. Gözde ektopia lentis ve ağır miyopi; iskelet sisteminde marfanoid görünüm, uzun ekstremiteler, skolyoz, pektus deformiteleri, osteopeni ve osteoporoz; damar sisteminde arteriyel veya venöz tromboemboli; merkezi sinir sisteminde gelişimsel gecikme, entelektüel etkilenim, nöbetler ve psikiyatrik bulgular görülebilir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Tromboemboli, klasik homosistinüride en ciddi komplikasyonlardan biridir. Hem venöz hem arteriyel damarlar etkilenebilir; pulmoner emboli, derin ven trombozu, serebrovasküler olaylar ve periferik vasküler olaylar gelişebilir. Bu nedenle homosistinüri yalnız nörogelişimsel veya oftalmolojik bir hastalık olarak değil, aynı zamanda sistemik vasküler risk hastalığı olarak da değerlendirilmelidir. (PMC)

Erken tanı ve tedavi klinik prognozu belirgin şekilde etkiler. Yenidoğan taraması bazı olguları metiyonin yüksekliği üzerinden yakalayabilir; ancak özellikle piridoksin yanıtlı veya daha hafif olgularda tarama duyarlılığı sınırlı olabilir. Bu nedenle lens subluksasyonu, açıklanamayan tromboemboli, marfanoid görünüm, osteoporoz veya nörogelişimsel bulgular varlığında total homosistein ölçümü klinik olarak önemlidir. (PMC)

Tedavi yaklaşımı piridoksin yanıtına göre değişir. Piridoksin yanıtlı olgularda yüksek doz vitamin B6 tedavisi homosistein düzeyini düşürebilir. Piridoksin yanıtsız veya kısmi yanıtlı olgularda metiyonin kısıtlı diyet, sistein desteği, folat ve B12 desteği, betain tedavisi ve düzenli biyokimyasal izlem kullanılır. Tedavinin amacı total homosistein düzeyini azaltmak, büyüme-gelişmeyi desteklemek ve tromboembolik komplikasyonları önlemektir. (PMC)

Metabolik Aktiviteyi Artıran Koşullar

Metiyonin alımının artması, yüksek proteinli beslenme veya katabolik durumlar homosistein üretimini artırabilir. Enfeksiyon, açlık, travma, cerrahi stres, hızlı büyüme, yetersiz enerji alımı veya ağır hastalık durumlarında endojen protein yıkımı artar; bu durum metiyonin-homosistein akışını yükseltebilir. CBS aktivitesi yetersiz olan bireylerde bu artış homosistein birikimini kolaylaştırabilir.

Metilasyon reaksiyonlarının arttığı durumlarda SAM kullanımı ve SAH-homosistein oluşumu artabilir. Normal fizyolojide remetilasyon ve transsülfürasyon yolları bu akışı dengeler; ancak CBS eksikliğinde transsülfürasyon kolu sınırlı olduğu için homosistein yükü daha belirgin hale gelebilir.

B6, folat veya B12 yetersizliği de homosistein dengesini bozabilir. CBS eksikliğinde B6 özellikle önemlidir; çünkü CBS enzimi PLP bağımlıdır. Folat ve B12 ise remetilasyon yolunu destekler. Bu nedenle beslenme yetersizliği veya malabsorpsiyon gibi durumlar homosistein kontrolünü zorlaştırabilir. (PMC)

Metabolik Aktiviteyi Azaltan Koşullar

CBS enziminin genetik olarak düşük aktivite göstermesi veya tamamen işlevsiz olması transsülfürasyon yolunu azaltır. Bu durum klasik homosistinürinin temel metabolik kusurudur. Rezidüel enzim aktivitesi yüksek olan bireylerde hastalık daha hafif seyredebilir ve piridoksin yanıtı görülebilir; rezidüel aktivitenin çok düşük olduğu olgularda klinik tablo daha ağır olabilir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Piridoksin eksikliği veya yetersizliği, PLP bağımlı transsülfürasyon reaksiyonlarını olumsuz etkileyebilir. CBS eksikliği olan hastalarda piridoksin yanıtının değerlendirilmesi bu nedenle önemlidir. Ancak piridoksin yanıtı olmayan hastalarda yalnız B6 desteği yeterli değildir; metiyonin kısıtlı beslenme, sistein desteği ve betain gibi tedavi yaklaşımları gerekebilir. (PMC)

Remetilasyon bozuklukları da homosistein yüksekliği yapar, fakat klasik CBS eksikliğinden farklı biyokimyasal patern oluşturabilir. MTHFR, metiyonin sentaz veya kobalamin metabolizması bozukluklarında homosistein artarken metiyonin düşük veya normal olabilir. Bu nedenle homosistinüri değerlendirmesinde yalnız homosistein değil, metiyonin, sistein, folat, B12 ve gerekirse genetik analiz birlikte yorumlanmalıdır. (SciELO)

Laboratuvar Yorumu

Klasik homosistinüride en temel laboratuvar testi plazma total homosistein ölçümüdür. Total homosistein yüksekliği hastalık açısından güçlü bir bulgudur; ancak tek başına CBS eksikliği tanısı koydurmaz. Ayırıcı tanı için plazma amino asit profili, özellikle metiyonin düzeyi, sistein düzeyi, vitamin B12, folat, metilmalonik asit ve genetik inceleme birlikte değerlendirilmelidir. (PMC)

CBS eksikliğinde tipik olarak total homosistein yüksek, metiyonin yüksek ve sistationin/sistein düşük olabilir. Buna karşılık remetilasyon bozukluklarında homosistein yüksekliği genellikle düşük veya normal metiyoninle birlikte olabilir. B12 eksikliğinde homosisteinle birlikte metilmalonik asit yüksekliği görülebilir. Bu nedenle homosistein yüksekliği saptandığında metabolik paternin doğru yorumlanması önemlidir.

Yenidoğan taraması klasik homosistinüriyi çoğunlukla metiyonin yüksekliği üzerinden yakalamaya çalışır; ancak tüm olguları saptamayabilir. Özellikle daha hafif veya piridoksin yanıtlı olgularda metiyonin ilk taramada belirgin yükselmeyebilir. Bu nedenle klinik şüphe varsa yenidoğan taraması normal olsa bile total homosistein ve plazma amino asit analizi yapılmalıdır. (PMC)

Genetik doğrulama CBS genindeki patojenik varyantların belirlenmesiyle yapılır. Genetik analiz tanıyı destekler, aile taraması ve genetik danışmanlık için önem taşır. Tedavi izleminde total homosistein, metiyonin, büyüme-gelişme, göz muayenesi, kemik sağlığı, nörolojik durum ve tromboembolik risk birlikte izlenmelidir. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)

Kısaltmalar ve Açılımları

HCU: Homosistinüri
CBS: Sistationin beta-sentaz
Hcy: Homosistein
tHcy: Total homosistein
Met: Metiyonin
Cys: Sistein
SAM: S-adenozilmetiyonin
SAH: S-adenozilhomosistein
PLP: Piridoksal fosfat
B6: Piridoksin / Vitamin B6
B9: Folat
B12: Kobalamin
THF: Tetrahidrofolat
5-metil-THF: 5-metiltetrahidrofolat
MS: Metiyonin sentaz
BHMT: Betain-homosistein metiltransferaz
CSE / CGL: Sistationin gamma-liyaz
MTHFR: Metilentetrahidrofolat redüktaz
MTR: Metiyonin sentaz geni
MTRR: Metiyonin sentaz redüktaz geni
MMA: Metilmalonik asit
DNA: Deoksiribonükleik asit

Kaynakça

1. Sacharow SJ, Picker JD, Levy HL. Homocystinuria due to Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi)
2. Morris AAM, Kožich V, Santra S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease. (PMC)
3. Rahman M, et al. Homocystinuria and ocular complications: A review. (PMC)
4. Hoss GRW, et al. Three Main Causes of Homocystinuria: CBS, cblC and MTHFR Deficiency. (SciELO)
5. Orphanet. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. (orpha.net)