Glikojen Depo Hastalıkları

Tanım

Glikojen depo hastalıkları, glikojenin sentezi, yıkımı, dallanması, lizozomal parçalanması veya glukoz homeostazına katılımında görev alan enzim ve taşıyıcı proteinlerin kalıtsal bozuklukları sonucu gelişen metabolik hastalıklar grubudur. Bu hastalıklarda glikojenin miktarı, yapısı veya mobilizasyonu bozulur. Sonuç olarak karaciğer, iskelet kası, kalp, böbrek ve bazı diğer dokularda anormal glikojen birikimi, yetersiz enerji üretimi veya kan glukozunun korunamaması gibi klinik tablolar ortaya çıkabilir.

Glikojen depo hastalıkları klinik olarak çoğunlukla karaciğer ağırlıklı, kas ağırlıklı veya kalp/lizozomal tutulumlu formlar şeklinde değerlendirilir. Karaciğer ağırlıklı formlarda açlık hipoglisemisi, hepatomegali, büyüme geriliği, laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi öne çıkabilir. Kas ağırlıklı formlarda egzersiz intoleransı, kas krampları, kas güçsüzlüğü, rabdomiyoliz ve kreatin kinaz yüksekliği görülebilir. Lizozomal tutulumlu Pompe hastalığında ise kalp ve iskelet kası tutulumu belirgindir.

Bu hastalıklar tek bir klinik tablo oluşturmaz; etkilenen enzime, enzimin bulunduğu dokuya, rezidüel enzim aktivitesine ve hastalığın başlangıç yaşına göre oldukça farklı bulgularla ortaya çıkabilir.

Görsel Açıklaması

Görselde glikojen depo hastalıkları; genel tanım, temel patofizyoloji, başlıca tipler, karaciğer ağırlıklı formlar, kas ağırlıklı formlar, kalp/lizozomal tutulum, laboratuvar-tanı yaklaşımı, klinik ipuçları ve kısaltmalar başlıklarıyla özetlenmiştir.

Temel patofizyoloji bölümünde glikojen metabolizması bozukluklarının karaciğer, kas ve lizozomal sistem üzerindeki etkileri gösterilmiştir. Karaciğer tutulumu olan formlarda glukozun kana verilmesi bozulabilir ve açlık hipoglisemisi gelişebilir. Kas tutulumu olan formlarda egzersiz sırasında glikojenden enerji sağlanması aksar. Lizozomal glikojen yıkım bozukluğunda ise hücre içinde lizozomal glikojen birikimi meydana gelir.

Başlıca tipler tablosunda tip 0, tip I, tip II, tip III, tip IV, tip V, tip VI, tip VII, tip IX ve tip XI gibi önemli glikojen depo hastalıkları; enzim defekti, etkilenen dokular ve temel klinik bulgularla birlikte gösterilmiştir.

Karaciğer ağırlıklı grupta tip 0, I, III, IV, VI, IX ve XI; kas ağırlıklı grupta tip V, VII ve bazı tip III/IX formları; kalp ve lizozomal tutulumda ise özellikle tip II, yani Pompe hastalığı vurgulanmıştır.

Laboratuvar ve tanı bölümünde kan glukozu, laktat, ürik asit, trigliserid, karaciğer enzimleri, kreatin kinaz, idrarda keton değerlendirmesi, enzim aktivite analizi, moleküler genetik testler ve gerektiğinde doku biyopsisi gibi yaklaşımlar belirtilmiştir.

Akademik Açıklama

Glikojen, glukozun hızlı mobilize edilebilir depo formudur. Karaciğerde kan glukoz düzeyinin korunmasına, kas dokusunda ise lokal enerji üretimine hizmet eder. Glikojen metabolizmasında sentez, yıkım, dallanma, defosforilasyon/fosforilasyon düzenlenmesi ve lizozomal yıkım gibi farklı basamaklar bulunur. Bu basamaklardan herhangi birinde kalıtsal bozukluk gelişmesi glikojen depo hastalıklarına yol açabilir.

Karaciğer glikojen metabolizması bozukluklarında temel sorun, açlık döneminde yeterli glukoz üretilememesidir. Normalde karaciğer glikojeni glikojenoliz yoluyla glukoz-6-fosfata, ardından glukoz-6-fosfataz sistemi aracılığıyla serbest glukoza dönüştürülerek kana verilir. Bu sistem bozulduğunda açlık hipoglisemisi ve hepatomegali gelişebilir.

Kas glikojen metabolizması bozukluklarında ise kan glukozundan çok kasın kendi enerji üretimi etkilenir. İskelet kası glukoz-6-fosfataz içermediği için glikojenden elde ettiği glukoz-6-fosfatı kana veremez; bu ara ürün kas içinde glikolize girerek ATP üretiminde kullanılır. Kas glikojeninin yıkılamaması veya glikolize aktarılamaması egzersiz intoleransı, kas krampları ve rabdomiyoliz riskini artırır.

Pompe hastalığı diğer glikojen depo hastalıklarından farklı olarak sitozolik glikojenoliz bozukluğu değil, lizozomal glikojen yıkım bozukluğudur. Asit alfa-glukozidaz eksikliği lizozomlarda glikojen birikimine neden olur. Bu nedenle kalp kası, iskelet kası ve solunum kasları etkilenebilir.

Glikojen depo hastalıklarının sınıflandırılması tarihsel olarak tip numaralarıyla yapılır; ancak günümüzde tanı ve klinik yönetimde genetik defektin, etkilenen enzimin ve klinik fenotipin birlikte belirtilmesi daha değerlidir. Çünkü aynı tip içinde bile farklı başlangıç yaşı, klinik şiddet ve organ tutulumu görülebilir.

Metabolizma / Fizyoloji

Glikojen sentezi ve yıkımı, beslenme ve açlık durumuna göre karşıt biçimde düzenlenir. Beslenme sonrası insülin etkisiyle glikogenez artar. Açlık, egzersiz veya stres sırasında glukagon ve adrenalin etkisiyle glikojenoliz artar. Bu düzenleme karaciğer ve kas dokusunda farklı fizyolojik sonuçlar oluşturur.

Karaciğerde glikojenoliz, glukoz-1-fosfat ve glukoz-6-fosfat üzerinden serbest glukoz üretimine katkıda bulunur. Glukoz-6-fosfataz sistemi sayesinde serbest glukoz kana verilir. Tip I glikojen depo hastalığında bu son basamak bozulduğu için ağır açlık hipoglisemisi gelişir.

Kas dokusunda glikojenoliz, glukoz-6-fosfat üretir ve bu molekül glikolize girerek ATP üretir. McArdle hastalığında kas glikojen fosforilaz eksikliği nedeniyle kas glikojeni egzersiz sırasında etkili biçimde kullanılamaz. Bu nedenle egzersiz intoleransı ve kas krampları görülür.

Dallanma enzimi ve debranching enzyme gibi yapısal enzimler glikojenin normal dallanmış yapısını sürdürür. Dallanma enzimi eksikliğinde anormal, az dallanmış ve çözünürlüğü düşük glikojen oluşur. Debranching enzyme eksikliğinde ise limit dekstrin benzeri yapılar birikir.

Lizozomal asit alfa-glukozidaz, sitozolik glikojenolizden bağımsız olarak lizozom içindeki glikojenin yıkımından sorumludur. Eksikliğinde lizozomlarda glikojen birikir ve hücresel yapı-fonksiyon bozukluğu gelişir.

Görev Alan Enzimler ve Proteinler

Glikojen sentaz, glikojen sentezinde glukoz birimlerini α(1→4) bağlarla glikojen zincirine ekleyen temel enzimdir. Eksikliği tip 0 glikojen depo hastalığıyla ilişkilidir.

Glukoz-6-fosfataz, glukoz-6-fosfatı serbest glukoza dönüştüren enzimdir. Karaciğer, böbrek ve ince bağırsakta bulunur. Eksikliği tip I glikojen depo hastalığına neden olur.

Glukoz-6-fosfat translokaz, glukoz-6-fosfatın endoplazmik retikulum içine taşınmasında görev alır. Bu sistemin bozukluğu tip Ib fenotipiyle ilişkilidir.

Lizozomal asit alfa-glukozidaz, lizozom içindeki glikojeni parçalayan enzimdir. Eksikliği Pompe hastalığına neden olur.

Debranching enzyme, glikojenin dallanma noktalarının yıkımında görev alan iki işlevli enzimdir. Eksikliği Cori/Forbes hastalığı olarak bilinen tip III glikojen depo hastalığına yol açar.

Branching enzyme, glikojen sentezinde α(1→6) dallanma bağlarını oluşturan enzimdir. Eksikliği Andersen hastalığı olarak bilinen tip IV glikojen depo hastalığıyla ilişkilidir.

Kas glikojen fosforilazı, iskelet kasında glikojenin glukoz-1-fosfata yıkılmasını sağlar. Eksikliği McArdle hastalığına neden olur.

Karaciğer glikojen fosforilazı, karaciğerde glikojenoliz için gereklidir. Eksikliği Hers hastalığına neden olur.

Fosfofruktokinaz-1, glikolizin hız sınırlayıcı enzimidir. Kas ve eritrosit izoformlarındaki bozukluk Tarui hastalığıyla ilişkilidir.

Fosforilaz kinaz, glikojen fosforilazı aktive eden düzenleyici kinazdır. Eksikliği tip IX glikojen depo hastalığına yol açabilir.

GLUT2, karaciğer, pankreas beta hücresi, bağırsak ve böbrekte glukoz taşınmasında görev alan taşıyıcıdır. Eksikliği Fanconi-Bickel sendromu olarak bilinen tip XI glikojen depo hastalığıyla ilişkilidir.

Klinik Önemi

Glikojen depo hastalıklarında klinik bulgular büyük ölçüde etkilenen dokuya göre değişir. Karaciğer ağırlıklı formlarda açlık hipoglisemisi, hepatomegali, büyüme geriliği, laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi ön plandadır. Kas ağırlıklı formlarda egzersiz intoleransı, kas ağrısı, kramplar, miyoglobinüri ve rabdomiyoliz görülebilir. Kalp tutulumu olan formlarda kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği gelişebilir.

Tip 0 glikojen depo hastalığı, glikojen sentaz eksikliğine bağlıdır. Karaciğer glikojen depoları düşük olabilir. Açlık hipoglisemisi ve ketozis görülebilir. Beslenme sonrası hiperglisemi ve laktat artışı gelişebilir.

Tip I, Von Gierke hastalığı, glukoz-6-fosfataz veya glukoz-6-fosfat translokaz bozukluğuyla ilişkilidir. Ağır açlık hipoglisemisi, hepatomegali, laktik asidoz, hiperürisemi, hiperlipidemi ve büyüme geriliği tipiktir.

Tip II, Pompe hastalığı, lizozomal asit alfa-glukozidaz eksikliğidir. İnfantil formda hipertrofik kardiyomiyopati, hipotoni, kas güçsüzlüğü ve solunum yetmezliği görülebilir. Geç başlangıçlı formlarda iskelet kası ve solunum kası tutulumu daha belirgin olabilir.

Tip III, Cori/Forbes hastalığı, debranching enzyme eksikliğidir. Hepatomegali, hipoglisemi, kas tutulumu ve bazı olgularda kardiyomiyopati görülebilir.

Tip IV, Andersen hastalığı, branching enzyme eksikliğine bağlıdır. Anormal glikojen birikimi, karaciğer sirozu, hepatosplenomegali ve ilerleyici karaciğer yetmezliği gelişebilir.

Tip V, McArdle hastalığı, kas glikojen fosforilaz eksikliğidir. Egzersiz intoleransı, kas krampları, miyoglobinüri ve “second-wind” fenomeni ile karakterizedir.

Tip VI, Hers hastalığı, karaciğer glikojen fosforilaz eksikliğidir. Genellikle daha hafif seyirlidir; hepatomegali, hafif hipoglisemi ve büyüme geriliği görülebilir.

Tip VII, Tarui hastalığı, fosfofruktokinaz eksikliğiyle ilişkilidir. Egzersiz intoleransı, kas krampları ve hemoliz görülebilir.

Tip IX, fosforilaz kinaz eksikliğine bağlıdır. Karaciğer ağırlıklı formlarda hepatomegali, büyüme geriliği ve hafif hipoglisemi görülebilir.

Tip XI, Fanconi-Bickel sendromu, GLUT2 bozukluğudur. Hepatomegali, açlık hipoglisemisi, postprandiyal hiperglisemi, renal proksimal tübülopati ve büyüme geriliği ile ilişkilidir.

Metabolik Aktiviteyi Artıran Koşullar

Glikojen depo hastalıklarında klinik bulgular genellikle açlık, uzun süreli egzersiz, enfeksiyon, ateş, travma, cerrahi stres ve katabolik durumlarda belirginleşir. Bu koşullar glukoz gereksinimini artırır ve glikojen metabolizmasına bağımlılığı yükseltir.

Karaciğer ağırlıklı glikojen depo hastalıklarında açlık süresi uzadıkça hipoglisemi riski artar. Özellikle bebek ve çocuklarda glikojen depoları sınırlı olduğu için uzun açlık ciddi metabolik bozulmaya yol açabilir.

Kas ağırlıklı glikojen depo hastalıklarında yoğun veya ani egzersiz semptomları artırır. Kas glikojeninin ATP üretimi için kullanılamaması kas ağrısı, kramplar, egzersiz intoleransı ve rabdomiyoliz riskini artırır.

Pompe hastalığında solunum yolu enfeksiyonları ve artmış kas yükü solunum kası zayıflığını belirginleştirebilir. Bu nedenle solunum fonksiyonunun izlenmesi klinik açıdan önemlidir.

Metabolik Aktiviteyi Azaltan Koşullar

Karaciğer ağırlıklı glikojen depo hastalıklarında sık aralıklı beslenme, gece açlığının önlenmesi ve uygun tıbbi beslenme stratejileri hipoglisemi riskini azaltabilir. Bazı hastalıklarda çiğ mısır nişastası gibi yavaş glukoz sağlayan beslenme yaklaşımları kullanılabilir; ancak bu tedavi hastalık tipine ve hastanın yaşına göre uzman kontrolünde planlanmalıdır.

Kas ağırlıklı glikojen depo hastalıklarında ani ve yoğun egzersizden kaçınmak, kontrollü egzersiz planı oluşturmak ve rabdomiyoliz riskini azaltmak önemlidir. McArdle hastalığında bazı bireylerde hafif-orta düzey egzersizin ilerleyen dakikalarında alternatif yakıt kullanımının artmasıyla “second-wind” fenomeni görülebilir.

Pompe hastalığında enzim replasman tedavisi bazı hastalarda klinik gidişi değiştirebilir. Tedavi yanıtı başlangıç yaşı, hastalık şiddeti, kas tutulumu ve tedaviye başlama zamanı gibi faktörlere bağlıdır.

Karaciğer hastalığı ilerleyen olgularda spesifik metabolik tedavi, komplikasyon yönetimi ve bazı ağır formlarda karaciğer nakli gibi yaklaşımlar gündeme gelebilir. Bu kararlar multidisipliner uzman değerlendirmesi gerektirir.

Laboratuvar Yorumu

Glikojen depo hastalıklarının laboratuvar değerlendirmesi hastalığın tipine göre değişir. Temel değerlendirmede kan glukozu, laktat, keton cisimleri, ürik asit, trigliserid, kolesterol, karaciğer enzimleri, kreatin kinaz, kan gazı, amonyak, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizleri kullanılabilir.

Karaciğer ağırlıklı formlarda açlık hipoglisemisi, hepatomegali ve metabolik asidoz bulguları önemlidir. Tip I hastalıkta hipoglisemiye laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi eşlik edebilir. Ketozis bazı tiplerde belirgin olabilirken bazı durumlarda beklenenden farklı keton yanıtları görülebilir.

Kas ağırlıklı formlarda kreatin kinaz yüksekliği, miyoglobinüri ve egzersiz sonrası metabolik yanıtlar değerlendirilir. McArdle hastalığında egzersiz sırasında laktat yanıtının yetersiz olması tanısal ipucu sağlayabilir.

Pompe hastalığında kreatin kinaz yüksekliği, kas güçsüzlüğü, kardiyak değerlendirme, solunum fonksiyon testleri ve asit alfa-glukozidaz enzim aktivitesi tanıda önemlidir. Kesin tanı genellikle enzim aktivite analizi ve moleküler genetik testlerle desteklenir.

Glikojen depo hastalıklarında kesin tanı için çoğu zaman moleküler genetik analiz gereklidir. Bazı olgularda enzim aktivite ölçümü, kas veya karaciğer biyopsisi ve histokimyasal değerlendirme kullanılabilir. Ancak günümüzde genetik testler tanısal yaklaşımda merkezi öneme sahiptir.

Kısaltmalar ve Açılımları

GSD: Glycogen storage disease — Glikojen sentezi, yıkımı veya taşınmasıyla ilişkili kalıtsal metabolik hastalıklar grubudur.

G6P: Glukoz-6-fosfat — Glikojenoliz ve glukoneogenezde serbest glukoza dönüşebilen ara metabolittir.

G6Paz: Glukoz-6-fosfataz — Glukoz-6-fosfatı serbest glukoza dönüştüren enzimdir; tip I glikojen depo hastalığında bozulur.

GAA: Asit alfa-glukozidaz — Lizozomal glikojen yıkımından sorumlu enzimdir; eksikliği Pompe hastalığına neden olur.

AGL: Amylo-1,6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase — Debranching enzyme proteinini kodlayan gen/enzim sistemiyle ilişkilidir; tip III hastalıkta etkilenir.

GBE1: Glycogen branching enzyme 1 — Dallanma enzimiyle ilişkili gendir; tip IV hastalıkta etkilenir.

PYGM: Muscle glycogen phosphorylase — Kas glikojen fosforilazını kodlayan gendir; McArdle hastalığında etkilenir.

PYGL: Liver glycogen phosphorylase — Karaciğer glikojen fosforilazını kodlayan gendir; Hers hastalığında etkilenir.

PFKM: Muscle phosphofructokinase — Kas fosfofruktokinaz izoformunu kodlayan gendir; Tarui hastalığında etkilenir.

PHK: Phosphorylase kinase — Glikojen fosforilazı aktive eden düzenleyici kinaz kompleksidir; tip IX hastalıkta etkilenebilir.

GLUT2: Glukoz taşıyıcı 2 — Karaciğer, pankreas, bağırsak ve böbrekte glukoz taşınmasında görev alan taşıyıcıdır; Fanconi-Bickel sendromunda etkilenir.

CK: Kreatin kinaz — Kas hasarı veya kas metabolizma hastalıklarında yükselebilen laboratuvar enzimidir.

AST: Aspartat aminotransferaz — Karaciğer ve kas hasarında yükselebilen enzimdir.

ALT: Alanin aminotransferaz — Hepatoselüler hasar değerlendirmesinde kullanılan enzimdir.

LDH: Laktat dehidrogenaz — Laktat-pirüvat dönüşümünde görev alan ve bazı doku hasarlarında artabilen enzimdir.

ER: Endoplazmik retikulum — Glukoz-6-fosfataz sisteminin yer aldığı hücresel organeldir.

Kaynakça

1. Rodwell VW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA. Harper’s Illustrated Biochemistry. 32nd ed. New York: McGraw Hill; 2023.
2. Nelson DL, Cox MM, Hoskins AA. Lehninger Principles of Biochemistry. 8th ed. New York: W. H. Freeman/Macmillan Learning; 2021.
3. Abali EE, Cline SD, Franklin DS, Viselli SM. Lippincott Illustrated Reviews: Biochemistry. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2021.
4. Saudubray JM, Baumgartner MR, Walter JH, eds. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022.
5. Rifai N, Horvath AR, Wittwer CT, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 7th ed. St. Louis: Elsevier; 2023.