Gen Ekspresyonu

Tanım ve Kapsam

Gen ekspresyonu, DNA’da bulunan genetik bilginin biyolojik olarak işlevsel bir RNA veya protein ürününe dönüştürülmesi sürecidir. Protein kodlayan genlerde bilgi akışı genel olarak DNA’nın RNA’ya transkripsiyonu, RNA’nın işlenmesi ve mRNA’nın ribozomlarda proteine çevrilmesi basamaklarını kapsar:

DNA → Transkripsiyon → Öncül RNA → RNA işlenmesi → Olgun mRNA → Translasyon → Polipeptit → İşlevsel protein

Bütün genlerin son ürünü protein değildir. Ribozomal RNA, taşıyıcı RNA, mikroRNA, küçük nükleer RNA ve uzun kodlamayan RNA genleri doğrudan işlevsel RNA ürünleri oluşturur. Bu nedenle gen ekspresyonu, yalnızca protein sentezini değil, hücrede görev yapan bütün kodlayan ve kodlamayan RNA moleküllerinin üretimini de kapsar.

Gen ekspresyonunun temel özelliği seçici olmasıdır. İnsan vücudundaki çekirdekli hücrelerin büyük bölümü benzer genomu taşımasına rağmen hepatositler, nöronlar, kas hücreleri ve pankreas beta hücreleri farklı gen gruplarını ifade eder. Hücrelerin yapı ve görev bakımından farklılaşması, genomun farklı bölümlerinin etkinleştirilmesi veya baskılanmasıyla sağlanır.

Gen ekspresyonu; kromatin erişilebilirliği, DNA metilasyonu, histon değişiklikleri, transkripsiyon faktörleri, promotörler, güçlendiriciler, RNA işlenmesi, mRNA kararlılığı, translasyon verimliliği ve protein yıkımı gibi çok sayıda basamakta düzenlenir. Böylece hücreler gelişimsel programa, hormonal uyarılara, besin durumuna, oksijen düzeyine, enfeksiyona ve diğer çevresel koşullara uygun yanıt oluşturabilir.

Temel Kavramlar

Gen, işlevsel bir RNA veya protein ürününün sentezi için gerekli bilgiyi içeren DNA bölgesidir. Genler yalnızca protein kodlayan ekzonlardan oluşmaz; promotör, intron, çevrilmeyen bölgeler ve uzak düzenleyici diziler gibi bileşenler de içerir.

Gen ekspresyon düzeyi, belirli bir gen tarafından üretilen RNA veya protein miktarını ifade eder. RNA miktarı ile protein miktarı her zaman doğrudan orantılı değildir; translasyon verimliliği ve protein yıkım hızı bu ilişkiyi değiştirebilir.

Konstitutif ekspresyon, hücrenin temel yaşamsal işlevleri için gerekli genlerin görece sürekli ifade edilmesidir. Bu genler enerji üretimi, hücre iskeleti, RNA sentezi ve temel metabolik süreçlerde görev yapabilir.

İndüklenebilir ekspresyon, bir genin hormon, büyüme faktörü, stres, enfeksiyon veya besin gibi belirli bir uyaran sonrasında daha fazla ifade edilmesidir.

Baskılanabilir ekspresyon, gen ifadesinin belirli sinyaller sonucunda azaltılması veya durdurulmasıdır.

Dokuya özgü ekspresyon, bir genin yalnızca belirli hücre veya dokularda yüksek düzeyde ifade edilmesidir. Örneğin insülin geni pankreas beta hücrelerinde, albumin geni ise başlıca hepatositlerde ifade edilir.

Promotör, RNA polimeraz ve genel transkripsiyon faktörlerinin bağlanarak transkripsiyonu başlattığı DNA bölgesidir.

Güçlendirici, promotörden uzakta bulunabilen ve belirli transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasıyla gen ekspresyonunu artıran düzenleyici DNA dizisidir.

Susturucu, baskılayıcı proteinlerin bağlanmasıyla gen transkripsiyonunu azaltan DNA bölgesidir.

Epigenetik düzenleme, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu etkileyen DNA metilasyonu, histon değişiklikleri ve kromatin organizasyonu gibi mekanizmaları kapsar.

Ekspresivite, belirli bir genetik değişikliğin fenotipte ne ölçüde ortaya çıktığını; penetrans ise ilgili genotipi taşıyan bireylerin ne kadarında fenotip oluştuğunu ifade eder.

Moleküler Yapı ve Bileşenler

Gen ekspresyonunun temel moleküler bileşenleri DNA, kromatin, RNA polimerazlar, transkripsiyon faktörleri, RNA işleme kompleksleri, mRNA, ribozomlar, tRNA molekülleri, translasyon faktörleri ve protein kalite kontrol sistemleridir.

Ökaryotik DNA, histon proteinleri çevresine sarılarak nükleozomları oluşturur. Yaklaşık 147 baz çifti DNA, ikişer H2A, H2B, H3 ve H4 histonundan oluşan histon oktamerinin çevresine sarılır. Nükleozomların konumu ve yoğunluğu, transkripsiyon faktörlerinin DNA’ya erişimini etkiler.

DNA çift sarmalı → Nükleozom → Kromatin döngüsü → Kromozom bölgesi

Transkripsiyon açısından daha erişilebilir kromatin ökromatin, daha yoğun ve çoğunlukla baskılanmış kromatin ise heterokromatin olarak adlandırılır. Bu sınıflandırma mutlak değildir; kromatin hücresel sinyallere göre dinamik biçimde yeniden düzenlenebilir.

Protein kodlayan tipik bir ökaryotik gen şu yapısal bölgeleri içerebilir:

Gen ekspresyonu üç boyutlu genom organizasyonundan da etkilenir. Güçlendiriciler, kromatin döngüleri aracılığıyla uzak promotörlerle temas edebilir. Kohezin ve CTCF gibi proteinler bu döngülerin ve topolojik sınırların oluşmasına katkı sağlar.

Biyokimyasal / Moleküler Mekanizma

Gen ekspresyonunun temel moleküler akışı transkripsiyon, RNA işlenmesi, RNA taşınması, translasyon, protein katlanması ve protein yıkımından oluşur.

Transkripsiyon

RNA polimeraz II, protein kodlayan genlerin DNA kalıp zincirini 3′ → 5′ yönünde okuyarak RNA’yı 5′ → 3′ yönünde sentezler:

DNA kalıp zinciri + ATP + GTP + CTP + UTP → Öncül RNA + Pirofosfat

Transkripsiyon başlangıcında genel transkripsiyon faktörleri promotör üzerinde bir ön başlatma kompleksi oluşturur. RNA polimeraz II bu komplekse katılır, DNA’nın belirli bir bölgesi açılır ve ilk RNA nükleotidleri birleştirilir.

Promotör tanınması → Ön başlatma kompleksi → DNA’nın açılması → RNA sentezi → Uzama → Sonlanma

Gene özgü transkripsiyon faktörleri, güçlendirici veya susturucu dizilere bağlanarak RNA polimerazın başlangıç ve uzama etkinliğini değiştirir. Mediator kompleksi, düzenleyici transkripsiyon faktörleriyle RNA polimeraz II arasında işlevsel köprü kurar.

RNA işlenmesi

Protein kodlayan genlerden sentezlenen öncül mRNA, olgun mRNA hâline gelmeden önce çeşitli işlemlerden geçer:

Öncül mRNA → 5′ başlık eklenmesi → İntronların çıkarılması → Ekzonların birleştirilmesi → 3′ uç kesimi → Poli-A kuyruğu eklenmesi

5′ başlık, mRNA’yı yıkımdan korur ve translasyon başlangıcını destekler. Spliceozom intronları uzaklaştırır ve ekzonları birleştirir. Poli-A kuyruğu mRNA’nın kararlılığını, çekirdekten taşınmasını ve translasyon verimliliğini etkiler.

Alternatif kesip birleştirme, aynı genden farklı ekzon bileşimlerine sahip mRNA izoformlarının üretilmesini sağlar:

Tek gen → Farklı ekzon kombinasyonları → Farklı mRNA’lar → Farklı protein izoformları

mRNA’nın çekirdekten taşınması

Olgunlaşan mRNA, nükleer por kompleksleri aracılığıyla sitoplazmaya taşınır. Eksik işlenmiş veya hatalı mRNA’lar çoğunlukla çekirdekte tutulur ve RNA kalite kontrol sistemleri tarafından parçalanır.

Translasyon

Sitoplazmaya ulaşan mRNA, ribozom tarafından 5′ → 3′ yönünde okunur. Kodonlar, uygun antikodon taşıyan aminoasil-tRNA molekülleri tarafından tanınır.

mRNA kodonu + Aminoasil-tRNA → Peptit bağı → Uzayan polipeptit

Başlangıçta ribozomal alt birimler mRNA’ya bağlanır ve uygun AUG kodonunu tanır. Uzama sırasında tRNA’lar ribozomun A, P ve E bölgeleri arasında hareket eder. Durdurma kodonuna ulaşıldığında salıverme faktörleri polipeptidi serbest bırakır.

Protein katlanması ve değişiklikleri

Yeni sentezlenen polipeptitler çoğunlukla doğrudan işlevsel değildir. Moleküler şaperonlar proteinlerin doğru üç boyutlu yapıya katlanmasına yardımcı olur. Proteinler daha sonra fosforilasyon, asetilasyon, glikozilasyon, metilasyon, lipid eklenmesi veya proteolitik kesilme gibi değişikliklere uğrayabilir.

mRNA → Polipeptit → Katlanma → Posttranslasyonel değişiklik → Hücresel hedefe taşınma → İşlevsel protein

RNA ve protein yıkımı

Gen ekspresyonu yalnızca sentez yoluyla değil, RNA ve proteinlerin yıkım hızlarıyla da belirlenir. mRNA’ların poli-A kuyruğunun kısalması, başlık yapısının uzaklaştırılması ve ekzoribonükleaz etkinliği RNA miktarını azaltabilir.

Proteinler çoğunlukla ubikuitin-proteazom sistemi veya lizozomal yollarla yıkılır:

Hedef protein → Ubikuitinlenme → Proteazoma taşınma → Peptitlere parçalanma

Metabolizma / Fizyoloji

Gen ekspresyonu hücresel metabolizmayla çift yönlü ilişki içindedir. Metabolik yollar gen ekspresyonu için gerekli enerji ve ara ürünleri sağlarken gen ekspresyonu da metabolik enzimlerin miktarını belirler.

RNA sentezi için ATP, GTP, CTP ve UTP gerekir. Protein sentezi sırasında amino asitlerin tRNA’ya bağlanmasında ATP; başlatma, aminoasil-tRNA taşınması, translokasyon ve sonlandırma basamaklarında ise GTP kullanılır.

Amino asit + tRNA + ATP → Aminoasil-tRNA
Aminoasil-tRNA + Ribozom + GTP → Polipeptit uzaması

Kromatin düzenlenmesinde metabolik ara ürünler önemli rol oynar. Histon asetilasyonu için asetil-koenzim A, DNA ve histon metilasyonu için S-adenozilmetiyonin kullanılır. Sirtuin ailesi deasetilazlar ise NAD⁺ bağımlıdır.

Asetil-koenzim A → Histon asetilasyonu → Kromatin erişilebilirliğinde değişim

Metiyonin + ATP → S-Adenozilmetiyonin → DNA ve histon metilasyonu

NAD⁺ → Sirtuin aktivitesi → Protein ve histon deasetilasyonu

Hücrenin enerji durumu da translasyonu etkiler. Enerji yeterliliğinde mTORC1 yolu protein sentezini desteklerken enerji azalması AMPK aracılığıyla anabolik süreçleri baskılayabilir.

Besin ve büyüme sinyalleri → mTORC1 aktivasyonu → Translasyon artışı
Enerji yetersizliği → AMPK aktivasyonu → mTORC1 baskılanması → Protein sentezinde azalma

Farklılaşmış hücrelerin fizyolojik özellikleri özgül gen ekspresyon programlarına bağlıdır. Hepatositler plazma proteinlerini, pankreas beta hücreleri insülini, eritroid hücreler hemoglobin zincirlerini ve kas hücreleri kontraktil proteinleri yüksek düzeyde sentezler.

Düzenlenme Mekanizmaları

Gen ekspresyonu çok katmanlı olarak düzenlenir. Bir genin nihai protein miktarı; kromatinin açıklığı, transkripsiyon hızı, RNA işlenmesi, mRNA yıkımı, translasyon verimliliği ve protein yarı ömrünün birlikte etkisiyle belirlenir.

Epigenetik düzenleme

DNA metiltransferazlar, çoğunlukla CpG dinükleotidlerindeki sitozinlere metil grubu ekler. Promotör bölgelerindeki yoğun DNA metilasyonu genellikle transkripsiyonun azalmasıyla ilişkilidir.

Histon asetiltransferazlar histon lizinlerine asetil grubu ekleyerek kromatini daha erişilebilir hâle getirebilir. Histon deasetilazlar asetil gruplarını uzaklaştırarak daha kapalı kromatin durumlarını destekleyebilir.

Histon metilasyonunun etkisi değişikliğin bulunduğu amino aside göre farklıdır. H3K4 trimetilasyonu aktif promotörlerle, H3K27 asetilasyonu etkin güçlendiricilerle, H3K9 ve H3K27 metilasyonu ise çoğunlukla baskılanmış kromatinle ilişkilidir.

Transkripsiyonel düzenleme

Transkripsiyon faktörleri belirli DNA dizilerine bağlanarak hedef genlerin transkripsiyonunu artırır veya azaltır. Bazı faktörler çok sayıda hücrede görev yaparken bazıları yalnızca belirli dokularda ifade edilir.

Hücre dışı sinyaller, protein kinaz yollarıyla transkripsiyon faktörlerini etkinleştirebilir:

Büyüme faktörü → Reseptör → RAS–MAPK yolu → Transkripsiyon faktörü fosforilasyonu → Gen ekspresyonu

Sitokin → JAK aktivasyonu → STAT fosforilasyonu → STAT dimerleşmesi → Çekirdeğe geçiş → Hedef gen transkripsiyonu

Steroid hormon → Hücre içi reseptöre bağlanma → Hormon-reseptör kompleksi → DNA yanıt elemanına bağlanma → Gen transkripsiyonunda değişim

Posttranskripsiyonel düzenleme

Alternatif kesip birleştirme, alternatif poliadenilasyon ve RNA düzenlenmesi aynı genden farklı RNA ve protein ürünlerinin oluşmasını sağlar.

MikroRNA’lar, Argonaute içeren RISC kompleksleri aracılığıyla hedef mRNA’lara bağlanarak mRNA yıkımını artırabilir veya translasyonu baskılayabilir:

miRNA + RISC → Hedef mRNA’ya bağlanma → Translasyon baskılanması veya mRNA yıkımı

RNA bağlayıcı proteinler mRNA’nın kararlılığını, hücre içindeki konumunu ve translasyonunu değiştirebilir. Özellikle 3′ UTR bölgeleri bu düzenleyiciler için önemli bağlanma alanlarıdır.

Translasyonel düzenleme

Translasyon çoğunlukla başlangıç basamağında düzenlenir. mTORC1, 4E-BP proteinlerini fosforile ederek eIF4E’nin serbestleşmesini ve başlığa bağımlı translasyonun artmasını sağlar.

mTORC1 → 4E-BP fosforilasyonu → eIF4E’nin serbestleşmesi → Translasyon başlangıcında artış

Hücresel stres sırasında eIF2α fosforilasyonu, başlatıcı tRNA’nın ribozoma taşınmasını azaltarak genel protein sentezini baskılar. Buna rağmen stres yanıtında görev alan bazı mRNA’ların translasyonu seçici olarak artabilir.

Posttranslasyonel düzenleme

Proteinlerin aktivitesi fosforilasyon, asetilasyon, metilasyon, ubikuitinasyon ve proteolitik kesilme gibi değişikliklerle düzenlenebilir. Bir protein sentezlenmiş olsa bile gerekli aktivasyon değişiklikleri olmadan işlevsiz kalabilir.

Ubikuitin zincirleri, belirli proteinleri proteazomal yıkıma yönlendirebilir. Böylece protein miktarı hızlı biçimde azaltılabilir ve hücresel sinyal sonlandırılabilir.

Görev Alan Enzimler, Proteinler ve Kofaktörler

RNA polimerazlar ve birçok RNA işleme enzimi için magnezyum iyonları önemlidir. ATP; kromatin yeniden düzenlenmesi, RNA işlenmesi ve protein kalite kontrolünde kullanılır. GTP translasyonun başlatma, uzama ve sonlanma basamaklarında görev yapar. S-adenozilmetiyonin ise DNA, RNA ve histon metilasyonu için metil grubu vericisidir.

Doku, Organ ve Hücresel Dağılım

Gen ekspresyonu bütün canlı hücrelerde görülmesine rağmen ifade edilen genler ve ifade düzeyleri hücre tipleri arasında belirgin biçimde farklılık gösterir.

Hepatositlerde albumin, apolipoproteinler, pıhtılaşma faktörleri ve detoksifikasyon enzimleri yüksek düzeyde ifade edilir. Pankreas beta hücrelerinde insülin, glukokinaz ve glukozla uyarılan salgılama sisteminde görev alan proteinlerin genleri etkin durumdadır.

Kas hücrelerinde aktin, miyozin, troponin ve enerji metabolizması proteinleri yoğun olarak sentezlenir. Nöronlarda iyon kanalları, nörotransmitter reseptörleri, sinaptik vezikül proteinleri ve hücresel plastisiteyle ilişkili genler ifade edilir.

Plazma hücrelerinde immünoglobulin gen ekspresyonu ve protein sentezi son derece yüksektir. Eritroid öncül hücrelerde globin genleri baskın olarak ifade edilir. Olgun eritrositler çekirdek ve ribozomlarını kaybettiğinden yeni RNA ve protein sentezi gerçekleştiremez.

Embriyonik gelişim sırasında gen ekspresyonu zamana ve hücresel konuma göre değişir. Homeobox genleri ve diğer gelişimsel transkripsiyon faktörleri hücrelerin hangi doku ve organlara farklılaşacağını belirleyen programları yürütür.

Kanser hücrelerinde gen ekspresyon örüntüsü normal dokuya göre değişebilir. Hücre döngüsü, ribozom biyogenezi ve metabolizmayla ilişkili genler artarken farklılaşma veya tümör baskılayıcı programlar azalabilir.

Biyolojik Fonksiyonlar

Gen ekspresyonunun temel biyolojik işlevleri şunlardır:

• Hücreye özgü protein ve RNA ürünlerinin sentezlenmesi
• Hücre farklılaşmasının sağlanması
• Embriyonik gelişim programlarının yürütülmesi
• Metabolik enzim miktarlarının düzenlenmesi
• Hormon ve büyüme faktörlerine yanıt oluşturulması
• Hücre döngüsünün kontrol edilmesi
• DNA hasarı ve stres yanıtlarının düzenlenmesi
• Bağışıklık yanıtının oluşturulması
• Sinaptik plastisite ve hafıza süreçlerinin desteklenmesi
• Hücre dışı matriks ve doku yapısının oluşturulması
• Apoptoz ve hücresel yaşlanmanın düzenlenmesi
• Çevresel değişikliklere uyum sağlanması
• Protein kalitesi ve hücresel homeostazın korunması

Bir hücrenin fenotipi yalnızca hangi genlere sahip olduğuyla değil, bu genlerden hangilerinin ifade edildiğiyle belirlenir. Gen ekspresyonundaki geçici değişiklikler hücresel yanıt oluştururken uzun süreli ve kararlı değişiklikler hücre farklılaşmasına ve doku kimliğine katkıda bulunur.

Klinik ve Patofizyolojik Önemi

Gen ekspresyonundaki bozukluklar, bir gen ürününün yetersiz, aşırı, zamansız veya yanlış dokuda üretilmesine neden olabilir. Kodlayıcı DNA dizisi normal olsa bile promotör, güçlendirici, kromatin düzenleyici veya RNA işleme mekanizmalarındaki bozukluklar hastalık oluşturabilir.

Kanserlerde gen ekspresyonunun düzenlenmesi sıklıkla değişmiştir. Onkogenlerin aşırı ifade edilmesi, tümör baskılayıcı genlerin metilasyonla susturulması, anormal transkripsiyon faktörlerinin oluşması ve güçlendiricilerin yeniden düzenlenmesi kontrolsüz hücre çoğalmasına katkıda bulunabilir.

MYC geninin aşırı ekspresyonu ribozom biyogenezi, glikoliz, nükleotid sentezi ve hücre büyümesiyle ilişkili çok sayıda geni etkinleştirebilir. Buna karşılık CDKN2A gibi hücre döngüsü baskılayıcı genlerin promotör metilasyonu, hücre çoğalmasının kontrolünü azaltabilir.

Gen ekspresyonu analizleri hastalıkların sınıflandırılmasında ve tedavi seçiminde kullanılabilir. Östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER2 ekspresyonu meme kanserinde biyolojik alt tip ve tedavi yaklaşımının belirlenmesine katkıda bulunur.

RNA ekspresyonunun değerlendirilmesinde RT-qPCR, mikroarray ve RNA dizileme yöntemleri kullanılabilir. Tek hücre RNA dizileme, aynı doku içindeki farklı hücre tiplerinin ve hastalığa özgü hücre alt gruplarının belirlenmesini sağlar.

Protein ekspresyonu immünohistokimya, Western blot, ELISA, akış sitometrisi ve kütle spektrometrisi gibi yöntemlerle incelenebilir. RNA düzeyi her zaman protein miktarını yansıtmadığından araştırma sorusuna göre RNA ve protein analizleri birlikte değerlendirilmelidir.

Eksiklik, Fazlalık ve Bozukluk Durumları

Transkripsiyon eksikliği, promotör varyantı, gen delesyonu, yoğun DNA metilasyonu veya gerekli transkripsiyon faktörünün bulunmaması nedeniyle gen ürününün azalmasıdır.

Aşırı transkripsiyon, gen amplifikasyonu, aşırı etkin güçlendirici, sürekli aktif sinyal yolu veya kromozomal yeniden düzenlenme sonucunda ortaya çıkabilir.

Dokuya uygunsuz ekspresyon, normalde belirli hücrelerle sınırlı bir genin başka dokularda etkinleşmesidir. Bu durum gelişimsel bozukluklara veya malign dönüşüme katkıda bulunabilir.

Epigenetik susturulma, DNA dizisi değişmeden gen transkripsiyonunun baskılanmasıdır. Tümör baskılayıcı genlerin promotör metilasyonu bunun önemli örneklerindendir.

Alternatif kesip birleştirme bozukluğu, yanlış ekzonların kullanılması veya intronların RNA’da kalmasıyla anormal protein izoformları oluşturabilir.

mRNA kararsızlığı, mRNA’nın hızlı yıkılması sonucunda protein üretiminin azalmasıdır. 3′ UTR varyantları, mikroRNA bağlanması veya RNA bağlayıcı protein bozuklukları bu duruma yol açabilir.

Translasyon yetersizliği, başlangıç faktörleri, ribozomlar, tRNA’lar veya aminoasil-tRNA sentetazlardaki bozukluklardan kaynaklanabilir.

Protein yıkım kusuru, yanlış katlanmış veya kısa ömürlü proteinlerin birikmesine neden olabilir. Proteazom, ubikuitin sistemi veya otofaji bozuklukları bu mekanizmaya katkıda bulunur.

Gen dozajı değişikliği, delesyon veya duplikasyon sonucunda RNA ve protein miktarının azalması ya da artmasıdır.

Mozaik ekspresyon, genetik veya epigenetik farklılıkların yalnızca bazı hücrelerde bulunması nedeniyle doku içinde farklı ekspresyon profillerinin oluşmasıdır.

İlişkili Hastalıklar ve Klinik Tablolar

Beslenme, İlaç ve Çevresel Faktörlerle İlişki

Beslenme ve metabolik durum gen ekspresyonunu, nükleotid üretimi, hücre içi sinyal yolları ve epigenetik metabolitler aracılığıyla etkileyebilir. Ancak belirli bir besinin tek başına genleri güvenli ve hedeflenmiş biçimde açtığı veya kapattığı yönündeki genellemeler bilimsel olarak doğru değildir.

Folat, vitamin B12, kolin ve metiyonin tek karbon metabolizması ile S-adenozilmetiyonin sentezinde rol oynar. Bu metabolit, DNA ve histon metilasyonunda metil grubu vericisidir. Yetersizlik veya aşırı alımın etkileri dokuya, gelişimsel döneme ve bireysel metabolizmaya göre değişebilir.

Yağ asitleri, glukoz ve amino asitler yalnızca enerji kaynağı değildir; hücre içi sinyal yollarını ve transkripsiyon faktörlerini de etkileyebilir. Örneğin amino asit yeterliliği mTORC1 üzerinden translasyonu, glukoz metabolizması asetil-koenzim A düzeyi üzerinden histon asetilasyonunu etkileyebilir.

Hipoksi, HIF transkripsiyon faktörlerinin kararlı hâle gelmesine neden olur. HIF sistemi glikoliz, anjiyogenez, demir metabolizması ve eritropoezle ilişkili genlerin ekspresyonunu artırabilir.

İlaçlar gen ekspresyonunu farklı düzeylerde değiştirebilir:

Ultraviyole radyasyon, iyonlaştırıcı radyasyon, tütün dumanı, benzen ve diğer genotoksik maddeler DNA hasarı ve epigenetik değişiklikler oluşturarak gen ekspresyonunu etkileyebilir. Kronik inflamasyon da sitokinler ve transkripsiyon faktörleri aracılığıyla uzun süreli gen ekspresyon değişikliklerine yol açabilir.

Kısaltmalar ve Açılımları

DNA: Deoksiribonükleik Asit. Genetik bilginin depolandığı ve gen ekspresyonunun başlangıç kalıbını oluşturan nükleik asittir.

RNA: Ribonükleik Asit. Genetik bilginin ifade edilmesi, protein sentezi ve gen düzenlenmesinde görev alan nükleik asittir.

mRNA: Messenger RNA – Haberci RNA. Protein kodlayan gen bilgisini ribozomlara taşıyan RNA türüdür.

pre-mRNA: Precursor Messenger RNA – Öncül Haberci RNA. Başlıklandırma, kesip birleştirme ve poliadenilasyon işlemleri tamamlanmamış RNA polimeraz II ürünüdür.

rRNA: Ribosomal RNA – Ribozomal RNA. Ribozomun yapısal ve katalitik temelini oluşturan RNA türüdür.

tRNA: Transfer RNA – Taşıyıcı RNA. Amino asitleri ribozoma taşıyan RNA molekülüdür.

miRNA: MicroRNA – MikroRNA. Hedef mRNA’ların translasyonunu veya yıkımını düzenleyen kısa kodlamayan RNA’dır.

lncRNA: Long Non-Coding RNA – Uzun Kodlamayan RNA. Kromatin, transkripsiyon ve RNA işlenmesi gibi süreçleri düzenleyebilen RNA sınıfıdır.

UTR: Untranslated Region – Çevrilmeyen Bölge. mRNA’nın proteine çevrilmeyen ancak kararlılık ve translasyon kontrolünde görev alan bölümüdür.

ORF: Open Reading Frame – Açık Okuma Çerçevesi. Başlangıç ve durdurma kodonları arasında protein kodlama potansiyeli bulunan dizidir.

RNA Pol II: RNA Polimeraz II. mRNA ve birçok kodlamayan RNA’nın sentezini gerçekleştiren nükleer enzim kompleksidir.

TF: Transcription Factor – Transkripsiyon Faktörü. Düzenleyici DNA bölgelerine bağlanarak gen transkripsiyonunu artıran veya azaltan proteindir.

CTCF: CCCTC-Binding Factor – CCCTC Bağlayıcı Faktör. Kromatin sınırları ve üç boyutlu genom organizasyonunda görev alan proteindir.

DNMT: DNA Methyltransferase – DNA Metiltransferaz. DNA’ya metil grubu ekleyen enzim ailesidir.

HAT: Histone Acetyltransferase – Histon Asetiltransferaz. Histonlara asetil grubu ekleyerek kromatin yapısını düzenleyen enzimdir.

HDAC: Histone Deacetylase – Histon Deasetilaz. Histonlardan asetil gruplarını uzaklaştıran enzim ailesidir.

SAM: S-Adenozilmetiyonin. DNA, RNA ve histon metilasyonunda kullanılan temel metil grubu vericisidir.

RISC: RNA-Induced Silencing Complex – RNA ile İndüklenen Susturma Kompleksi. miRNA aracılı mRNA baskılanması ve yıkımında görev alan komplekstir.

mTORC1: Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 – Rapamisinin Mekanistik Hedefi Kompleks 1. Besin, enerji ve büyüme sinyallerini protein senteziyle ilişkilendiren kinaz kompleksidir.

AMPK: AMP-Activated Protein Kinase – AMP ile Aktive Edilen Protein Kinaz. Hücresel enerji yetersizliğini algılayarak anabolik süreçleri sınırlayan enzimdir.

HIF: Hypoxia-Inducible Factor – Hipoksiyle İndüklenen Faktör. Düşük oksijen koşullarında hedef genlerin transkripsiyonunu düzenleyen faktördür.

JAK: Janus Kinase – Janus Kinaz. Sitokin reseptörlerinden gelen sinyalleri STAT proteinlerine aktaran tirozin kinaz ailesidir.

STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription – Sinyal İletici ve Transkripsiyon Aktivatörü. Sitokin sinyallerini çekirdekte gen ekspresyonuna dönüştüren protein ailesidir.

RT-qPCR: Reverse Transcription Quantitative Polymerase Chain Reaction – Ters Transkripsiyon Nicel Polimeraz Zincir Reaksiyonu. RNA miktarının tamamlayıcı DNA üzerinden ölçülmesinde kullanılan yöntemdir.

RNA-seq: RNA Sequencing – RNA Dizileme. Bir örnekteki RNA moleküllerini ve ekspresyon düzeylerini genom çapında inceleyen yöntemdir.

Kaynakça

1. Alberts, B., Heald, R., Johnson, A., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2022). Molecular biology of the cell (7th ed.). W. W. Norton & Company.
2. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. C., Yaffe, M. B., & Amon, A. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
3. Nelson, D. L., Cox, M. M., & Hoskins, A. A. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
4. Berg, J. M., Gatto, G. J., Jr., Hines, J. K., Tymoczko, J. L., & Stryer, L. (2023). Biochemistry (10th ed.). W. H. Freeman.
5. Watson, J. D., Baker, T. A., Bell, S. P., Gann, A., Levine, M., & Losick, R. (2014). Molecular biology of the gene (7th ed.). Pearson.
6. ENCODE Project Consortium. (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature, 489(7414), 57–74.
7. Luger, K., Mäder, A. W., Richmond, R. K., Sargent, D. F., & Richmond, T. J. (1997). Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution. Nature, 389(6648), 251–260.
8. Lee, R. C., Feinbaum, R. L., & Ambros, V. (1993). The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 75(5), 843–854.
9. Buenrostro, J. D., Giresi, P. G., Zaba, L. C., Chang, H. Y., & Greenleaf, W. J. (2013). Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nature Methods, 10(12), 1213–1218.
10. Wang, Z., Gerstein, M., & Snyder, M. (2009). RNA-Seq: A revolutionary tool for transcriptomics. Nature Reviews Genetics, 10(1), 57–63.