Fenilalanin ve Tirozin Metabolizması

Tanım

Fenilalanin ve tirozin metabolizması, aromatik amino asitlerden fenilalaninin tirozine dönüşümünü, tirozin üzerinden gerçekleşen katekolamin, melanin ve tiroid hormonu sentezini ve tirozin karbon iskeletinin fumarat ile asetoasetata kadar yıkımını kapsayan temel metabolik süreçtir. Fenilalanin esansiyel bir amino asittir; tirozin ise normal koşullarda fenilalaninden sentezlenebildiği için koşullu esansiyel özellik gösterir. Fenilalanin hidroksilaz veya tetrahidrobiopterin metabolizmasındaki bozukluklarda tirozin sentezi azalabileceğinden tirozin gereksinimi klinik olarak önem kazanabilir. (NCBI)

Bu metabolik yolak, protein sentezinin ötesinde merkezi sinir sistemi, adrenal medulla, melanositler, tiroid bezi, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarıyla ilişkilidir. Tirozin; dopamin, noradrenalin ve adrenalin gibi katekolaminlerin; melanin pigmentinin; tiroglobulin üzerindeki iyotlanmış tirozin kalıntılarından oluşan T3 ve T4 hormonlarının; ayrıca enerji metabolizmasına katılan fumarat ve asetoasetatın öncülüdür. (NCBI)

Görsel Açıklaması

Görselde “Fenilalanin ve Tirozin Metabolizması Metabolik Yolağı” başlığı altında fenilalanin ve tirozin arasındaki ana metabolik akış, hücresel kompartımanlarıyla birlikte gösterilmiştir. Merkezde karaciğer hepatositi içinde fenilalaninin fenilalanin hidroksilaz aracılığıyla tirozine dönüştüğü ana yol yer alır. Bu reaksiyon BH4, oksijen ve demir gerektirir; BH4 reaksiyon sırasında BH2’ye oksitlenir ve dihidropteridin redüktaz sistemiyle yeniden BH4 formuna döndürülür. Bu kofaktör döngüsü, fenilalanin metabolizmasının sürdürülebilirliği açısından kritiktir. (NCBI)

Görselin merkezindeki ana katabolik yolakta tirozin; tirozin aminotransferaz, p-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz, homogentizat 1,2-dioksijenaz, maleylasetoasetat izomeraz ve fumarylasetoasetat hidrolaz basamaklarından geçerek fumarat ve asetoasetat oluşturur. Fumarat TCA döngüsü ve glukojenik yolla, asetoasetat ise ketogenez ve keton cisimciği metabolizmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle tirozin hem glukojenik hem ketojenik amino asitler arasında değerlendirilir. (NCBI)

Sol panelde tirozinle ilişkili biyosentetik kollar gösterilmiştir. Katekolamin sentezinde tirozin önce tirozin hidroksilaz ile L-DOPA’ya, ardından aromatik L-amino asit dekarboksilaz ile dopamine, dopamin beta-hidroksilaz ile noradrenaline ve feniletanolamin N-metiltransferaz ile adrenaline dönüştürülür. Melanin sentezi melanozomda tirozinaz aracılığıyla başlar. Tiroid hormonu sentezinde ise tiroglobulin üzerindeki tirozin kalıntıları iyotlanarak MIT ve DIT oluşturur; bunların eşleşmesiyle T3 ve T4 meydana gelir. (NCBI)

Sağ panelde klinik önem ve laboratuvar bağlantısı özetlenmiştir. PAH veya BH4 bozuklukları fenilketonüri/hiperfenilalaninemiyle, HGD eksikliği alkaptonüriyle, FAH eksikliği tirozinemi tip I ile, TAT eksikliği tirozinemi tip II ile, tirozinaz eksikliği ise albinizmle ilişkilendirilmiştir. Laboratuvar bölümünde fenilalanin, tirozin, Phe/Tyr oranı, yenidoğan taraması, süksinilaseton, idrarda homogentisik asit ve gerektiğinde plazma amino asit profili yer almaktadır. (NCBI)

Akademik Açıklama

Fenilalanin metabolizmasının merkezi basamağı, fenilalaninin tirozine hidroksilasyonudur. Bu reaksiyon karaciğerde belirgindir ve fenilalanin hidroksilaz tarafından katalizlenir. PAH enzimi çalışırken tetrahidrobiopterin kofaktörünü kullanır; BH4’ün yenilenmesi bozulursa PAH enzimi yapısal olarak normal olsa bile fenilalanin metabolizması aksayabilir. Bu nedenle hiperfenilalaninemi değerlendirilirken yalnızca PAH eksikliği değil, BH4 sentez veya geri dönüşüm bozuklukları da dikkate alınmalıdır. (NCBI)

Tirozin metabolizması iki ana eksende değerlendirilir: biyosentetik kullanım ve katabolik yıkım. Biyosentetik olarak tirozin, katekolaminlerin, melaninin ve tiroid hormonlarının öncülüdür. Katekolamin sentezinde hız sınırlayıcı basamak tirozin hidroksilaz reaksiyonudur; bu reaksiyon tirozini L-DOPA’ya dönüştürür. Sonraki basamaklarda dopamin, noradrenalin ve adrenalin oluşur. Bu yol nöronlar, adrenal medulla ve sempatik yanıt için temel öneme sahiptir. (NCBI)

Melanin sentezinde tirozinaz, L-tirozinin oksidasyonunu ve DOPA kinon oluşumunu başlatır. Bu basamak melanogenezin başlangıç ve hız sınırlayıcı olaylarından biri olarak kabul edilir. Melanin sentezi melanozomlarda gerçekleşir ve deri, saç ve göz pigmentasyonu açısından önem taşır. Tirozinaz eksikliği veya melanozomal işlev bozuklukları albinizm spektrumunda klinik sonuçlara yol açabilir. (PMC)

Tiroid hormonu sentezinde tirozin serbest amino asit olarak değil, tiroglobulin üzerindeki tirozin kalıntıları halinde kullanılır. Tiroid peroksidaz aracılığıyla bu kalıntılar iyotlanır; monoiyodotirozin ve diiyodotirozin oluşur. MIT ile DIT birleşerek T3’ü, iki DIT birleşerek T4’ü oluşturur. Bu süreç tiroid follikül hücresinin apikal-kolloid bölgesinde gerçekleşir ve sentezlenen hormonlar tiroglobulin içinde kolloidde depolanır. (NCBI)

Tirozinin katabolik yıkımı karaciğer metabolizması açısından önemlidir. Tirozin, p-hidroksifenilpirüvat ve homogentizat üzerinden maleylasetoasetat ve fumarylasetoasetata dönüştürülür; son basamakta fumarylasetoasetat hidrolaz fumarat ve asetoasetat oluşturur. Fumarat glukojenik, asetoasetat ketojenik ürün olduğundan tirozin hem glukojenik hem ketojenik amino asit kabul edilir. Bu yolaktaki enzim eksiklikleri tirozinemi tipleri ve alkaptonüri gibi doğuştan metabolizma hastalıklarının temelini oluşturur. (NCBI)

Metabolizma / Fizyoloji

Fenilalanin diyet proteinleriyle alınır ve protein sentezinde kullanılır. Protein sentezi gereksiniminin üzerinde kalan fenilalanin, başlıca karaciğerde PAH aracılığıyla tirozine dönüştürülür. Bu reaksiyonun yeterli çalışması, fenilalanin düzeylerinin toksik düzeye yükselmesini önler. Tedavi edilmemiş veya geç tanı alan PAH eksikliğinde yüksek fenilalanin düzeyleri nörogelişimsel etkilenim, motor bozukluklar, nöbetler ve kalıcı bilişsel sorunlarla ilişkilidir. (NCBI)

Tirozin oluştuğunda farklı dokularda farklı kaderlere yönelir. Karaciğerde katabolik yıkıma uğrayarak fumarat ve asetoasetat oluşturabilir. Nöronlarda ve adrenal medullada katekolamin sentezine katılır. Melanositlerde melanin sentezi için kullanılır. Tiroid follikül hücrelerinde ise tiroglobulin üzerindeki tirozin kalıntıları iyotlanarak tiroid hormon sentezine katılır. Bu dokuya özgü yönlenme, tirozin metabolizmasının hem enerji metabolizması hem de sinyal molekülü üretimi açısından geniş işlev alanına sahip olduğunu gösterir. (NCBI)

Hücresel kompartıman açısından fenilalanin-tirozin katabolizmasının büyük bölümü sitozolik enzimlerle ilişkilidir; ancak oluşan fumarat ve asetoasetat mitokondriyal enerji metabolizmasıyla bağlantı kurar. Fumarat TCA döngüsüne katılarak glukojenik akışı destekleyebilir. Asetoasetat ise ketojenik metabolizmayla ilişkilidir. Bu nedenle görselde katabolik basamakların sitozol ağırlıklı ilerlediği, son ürünlerin ise mitokondriyal TCA döngüsü ve ketogenezle ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Katekolamin sentezinde tirozin hidroksilaz ve aromatik L-amino asit dekarboksilaz sitozolde görev alır; dopamin beta-hidroksilaz noradrenalin sentezi sırasında sekretuar vezikül içinde çalışır; PNMT ise özellikle adrenal medullada sitozolik olarak noradrenalini adrenaline dönüştürür. Bu kompartımanlaşma, katekolamin sentezinin yalnızca enzim sıralamasına değil, hücre içi yerleşime de bağlı olduğunu gösterir. (NCBI)

Tiroid hormon sentezinde süreç tiroid follikül hücresinin apikal yüzeyi ve kolloid alanıyla ilişkilidir. Tiroglobulin sentezi follikül hücresinde gerçekleşir; tiroglobulin üzerindeki tirozin kalıntıları kolloid tarafında iyotlanır ve eşleşme reaksiyonlarıyla T3/T4 oluşur. Daha sonra tiroglobulin endositozla hücre içine alınır, lizozomal proteolizle T3 ve T4 serbestleşir. (NCBI)

Görev Alan Enzimler ve Proteinler

Fenilalanin hidroksilaz, fenilalanin metabolizmasının ana enzimidir. Fenilalanini tirozine dönüştürür ve BH4 kofaktörüne ihtiyaç duyar. Dihidropteridin redüktaz, BH2’nin BH4’e geri dönüşümünde görev alır. PAH eksikliği veya BH4 metabolizması bozuklukları hiperfenilalaninemi ve fenilketonüri spektrumuna neden olabilir. (NCBI)

Tirozin katabolizmasında tirozin aminotransferaz, p-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz, homogentizat 1,2-dioksijenaz, maleylasetoasetat izomeraz ve fumarylasetoasetat hidrolaz görev alır. TAT eksikliği tirozinemi tip II ile, HGD eksikliği alkaptonüri ile, FAH eksikliği tirozinemi tip I ile ilişkilidir. Tirozinemi tip I’de toksik metabolit birikimi karaciğer ve böbrek etkilenimi açısından önemlidir. (NCBI)

Katekolamin sentezinde tirozin hidroksilaz, aromatik L-amino asit dekarboksilaz, dopamin beta-hidroksilaz ve feniletanolamin N-metiltransferaz görev alır. Tirozin hidroksilaz, katekolamin sentezinin hız sınırlayıcı basamağını oluşturur. Dopamin beta-hidroksilaz dopamini noradrenaline dönüştürür; PNMT ise noradrenalinden adrenalin oluşumunu sağlar. (NCBI)

Melanin sentezinde tirozinaz temel enzimdir. Tirozinaz, tirozin ve L-DOPA üzerinden DOPA kinon oluşumunu başlatır ve bakır içeren bir enzimdir. Melanogenezdeki bu ilk oksidatif basamak, pigment üretiminin düzenlenmesinde merkezi konumdadır. (PMC)

Tiroid hormon sentezinde tiroglobulin, tiroid peroksidaz, iyot taşıma sistemleri ve follikül hücre-kolloid organizasyonu görev alır. Tiroglobulin üzerindeki tirozin kalıntılarının iyotlanmasıyla MIT ve DIT oluşur; tiroid peroksidaz aracılı eşleşme reaksiyonları T3 ve T4 sentezini sağlar. (NCBI)

Klinik Önemi

Fenilalanin ve tirozin metabolizmasının klinik açıdan en önemli bozukluklarından biri fenilketonüridir. Fenilketonüri çoğunlukla PAH eksikliği sonucunda gelişir ve fenilalanin birikimiyle karakterizedir. Erken tanı ve tedavi edilmezse kalıcı nörobilişsel bozukluk, nörolojik belirtiler ve gelişimsel etkilenim gelişebilir. Bu nedenle yenidoğan taraması fenilketonürinin erken saptanması açısından kritik öneme sahiptir. (NCBI)

BH4 metabolizması bozuklukları, yalnızca fenilalanin yüksekliği açısından değil, nörotransmitter sentezi açısından da önemlidir. Çünkü BH4; PAH yanında tirozin hidroksilaz ve triptofan hidroksilaz gibi enzimler için de kofaktördür. Bu nedenle BH4 eksikliklerinde fenilalanin yüksekliğiyle birlikte dopamin ve serotonin sentezi de etkilenebilir. (NCBI)

Tirozinemi tip I, FAH eksikliği sonucunda gelişir ve ilerleyici karaciğer hastalığı, renal tübüler disfonksiyon, nörolojik krizler ve hepatoselüler karsinom riskiyle ilişkilidir. Tanısal açıdan süksinilaseton önemli bir belirteçtir. Tirozinemi tip II ise TAT eksikliğine bağlıdır ve korneal distrofi, ağrılı palmoplantar hiperkeratoz ve değişken entelektüel etkilenimle seyredebilir. (NCBI)

Alkaptonüri, HGD eksikliğine bağlı homogentisik asit birikimiyle oluşur. Klasik özellikleri arasında idrarın beklemekle koyulaşması, bağ dokularında okronozis ve ilerleyici eklem hastalığı yer alır. Hastalık çocuklukta gözden kaçabilir ve birçok klinik bulgu erişkin yaşlarda belirginleşebilir. (NCBI)

Tirozinaz eksikliği veya melanin sentez bozuklukları albinizmle ilişkilidir. Bu durum pigmentasyon azalması yanında göz bulguları ve ultraviyole ışığa duyarlılık açısından da önem taşır. Katekolamin sentezi bozuklukları daha nadir olmakla birlikte nörolojik, otonom ve endokrin etkilenimlere neden olabilir. Tiroid hormon sentezi ise tiroglobulin ve tirozin kalıntılarının iyotlanması üzerinden ilerlediği için iyot metabolizması ve tiroid peroksidaz fonksiyonu ile birlikte değerlendirilmelidir. (PMC)

Metabolik Aktiviteyi Artıran Koşullar

Fenilalanin ve tirozin metabolizması, protein alımı ve doku protein döngüsünün arttığı durumlarda daha belirgin hale gelebilir. Büyüme, gebelik, emzirme, doku onarımı, egzersiz, enfeksiyon ve katabolik stres gibi koşullarda amino asit akışı artabilir. Bu durumda fenilalanin protein sentezine veya tirozin oluşumuna, tirozin ise katabolik yıkım veya biyosentetik kollara yönlendirilebilir.

Katekolamin sentezi, sempatik aktivasyonun arttığı stres, egzersiz, hipoglisemi, soğuk maruziyeti ve adrenal medulla aktivasyonu gibi durumlarda artabilir. Bu süreçte tirozin hidroksilaz basamağı düzenleyici öneme sahiptir. (NCBI)

Melanin sentezi, melanosit aktivasyonu ve ultraviyole ışık maruziyetiyle artabilir. Bu durumda tirozinaz aracılı tirozin-DOPA kinon dönüşümü pigment üretimi açısından önem kazanır. Tiroid hormon sentezi ise TSH uyarısı, iyot durumu, tiroglobulin sentezi ve tiroid peroksidaz aktivitesiyle düzenlenir. (PMC)

Metabolik Aktiviteyi Azaltan Koşullar

Fenilalaninin tirozine dönüşümü, PAH eksikliği veya BH4 sentez/geri dönüşüm bozukluklarında azalır. Bu durumda fenilalanin birikir, tirozin oluşumu azalabilir ve özellikle tedavi edilmeyen ağır olgularda beyin gelişimi olumsuz etkilenebilir. (NCBI)

Tirozin katabolizması, TAT, HPPD, HGD, GSTZ1 veya FAH gibi basamaklardaki genetik enzim bozukluklarında aksayabilir. Bu blokajlar tirozinemi tipleri, alkaptonüri ve toksik ara ürün birikimiyle ilişkilidir. Karaciğer yetmezliği de tirozin metabolizmasını ve plazma amino asit paternlerini etkileyebilir. (NCBI)

Katekolamin sentezi BH4 yetersizliği, tirozin hidroksilaz bozukluğu veya aromatik L-amino asit dekarboksilaz eksikliği gibi durumlarda azalabilir. Melanin sentezi tirozinaz eksikliğinde veya melanozom işlev bozukluklarında azalır. Tiroid hormon sentezi ise iyot eksikliği, tiroid peroksidaz bozuklukları, tiroglobulin sentez kusurları veya follikül hücre işlev bozukluklarında etkilenebilir. (PMC)

Laboratuvar Yorumu

Fenilalanin ve tirozin metabolizmasının laboratuvar değerlendirmesinde plazma amino asit profili temel testlerden biridir. Fenilalanin yüksekliği PAH eksikliği veya BH4 metabolizma bozukluklarını düşündürebilir. Fenilalanin/tirozin oranı, fenilalaninin tirozine dönüşüm etkinliğini yorumlamada yardımcı olabilir. Yenidoğan taraması, fenilketonüri ve bazı amino asit metabolizma bozukluklarının erken saptanması açısından kritik öneme sahiptir. (NCBI)

Tirozin yüksekliği; tirozinemi tipleri, karaciğer hastalıkları, beslenme durumu veya geçici neonatal metabolik değişikliklerle ilişkili olabilir. Tirozinemi tip I için süksinilaseton ölçümü ayırt edici öneme sahiptir; çünkü FAH eksikliğiyle ilişkili toksik metabolit oluşumunu yansıtır. Tirozinemi tip II’de tirozin yüksekliği klinik göz ve deri bulgularıyla birlikte yorumlanmalıdır. (NCBI)

Alkaptonüri değerlendirmesinde idrarda homogentisik asit artışı önemlidir. Homogentisik asit oksidasyonuna bağlı olarak idrarın beklemekle koyulaşması klinik ipucu olabilir; ancak tanı biyokimyasal ve gerekirse genetik testlerle desteklenmelidir. (NCBI)

Katekolamin metabolizması değerlendirilirken klinik duruma göre plazma veya idrar katekolaminleri ve metabolitleri kullanılabilir. Tiroid hormon senteziyle ilişkili değerlendirmede TSH, serbest T4, serbest T3, tiroglobulin, iyot durumu ve tiroid otoimmünite testleri klinik bağlama göre yorumlanır. Fenilalanin-tirozin metabolizması sonuçları yaş, beslenme, örnek zamanı, karaciğer fonksiyonu, ilaçlar ve klinik bulgularla birlikte değerlendirilmelidir.

Kısaltmalar ve Açılımları

Phe: Fenilalanin
Tyr: Tirozin
PAH: Fenilalanin hidroksilaz
BH4: Tetrahidrobiopterin
BH2: Dihidrobiopterin
DHPR: Dihidropteridin redüktaz
TAT: Tirozin aminotransferaz
HPPD: p-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz
HGD: Homogentizat 1,2-dioksijenaz
GSTZ1: Maleylasetoasetat izomeraz
FAH: Fumarylasetoasetat hidrolaz
L-DOPA: L-3,4-dihidroksifenilalanin
AADC: Aromatik L-amino asit dekarboksilaz
DBH: Dopamin beta-hidroksilaz
PNMT: Feniletanolamin N-metiltransferaz
MIT: Monoiyodotirozin
DIT: Diiyodotirozin
T3: Triiyodotironin
T4: Tiroksin
TPO: Tiroid peroksidaz
PKU: Fenilketonüri
HPA: Hiperfenilalaninemi
TCA: Trikarboksilik asit döngüsü / Sitrik asit döngüsü

Kaynakça

1. Regier DS, et al. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (NCBI)
2. Vockley J, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genetics in Medicine. (ScienceDirect)
3. King LS, et al. Tyrosinemia Type I. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (NCBI)
4. Bayzaei Z, et al. Tyrosinemia Type II. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (NCBI)
5. Introne WJ, et al. Alkaptonuria. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (NCBI)
6. Eiden LE, et al. Biosynthesis of Catecholamines. Basic Neurochemistry, NCBI Bookshelf. (NCBI)
7. Shahid MA, et al. Physiology, Thyroid Hormone. StatPearls, NCBI Bookshelf. (NCBI)
8. Chang TS. An Updated Review of Tyrosinase Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences. (PMC)