Alkaptonüri

Tanım

Alkaptonüri, fenilalanin ve tirozin katabolizmasında görev alan homogentizat 1,2-dioksijenaz enziminin eksikliği sonucunda homogentisik asidin vücut sıvılarında ve dokularda birikmesiyle ortaya çıkan, otozomal resesif kalıtılan nadir bir amino asit metabolizması bozukluğudur. Bu enzim normalde homogentisik asidi maleylasetoasetata dönüştürür; enzim eksikliğinde homogentisik asit idrarla yüksek miktarda atılır ve zamanla oksidasyon-polimerizasyon süreçleriyle bağ dokularında koyu renkli okronotik pigment birikimine yol açabilir. (NCBI)

Hastalığın klasik üçlüsü homogentisik asidüri, okronozis ve okronotik artropati olarak tanımlanır. Çocukluk döneminde en erken bulgu çoğu zaman bekletilen idrarın koyulaşmasıdır; erişkin dönemde ise kıkırdak, tendon, sklera, kulak kıkırdağı, omurga, büyük eklemler, kalp kapakları, böbrek ve prostat gibi dokularda pigment birikimine bağlı klinik bulgular gelişebilir. (Taylor & Francis Online)

Görsel Açıklaması

Görselde “Alkaptonüri – Metabolik Yolak ve Klinik Biyokimya” başlığı altında fenilalanin-tirozin katabolizması, homogentisik asit birikimi, idrar bulgusu, pigment depozisyonu, klinik önem, laboratuvar tanısı, genetik temel ve tedavi-izlem yaklaşımı birlikte gösterilmiştir. Orta bölümde fenilalaninin tirozine, tirozin metabolizmasının ise 4-hidroksifenilpirüvat ve homogentisik asit üzerinden fumarat ile asetoasetata ilerlediği normal yolak verilmiştir. Alkaptonüride blok, homogentisik asit → maleylasetoasetat basamağında yer alan HGD enzimi düzeyindedir. (NCBI)

Sol panelde homogentisik asidin biriktiği ve idrarla atılımının arttığı gösterilmiştir. Taze idrar başlangıçta normal renkte olabilir; bekletildiğinde veya alkalin ortamda homogentisik asit oksidasyona uğrayarak idrarın koyu kahverengi-siyah renge dönmesine neden olabilir. Bu bulgu alkaptonürinin tarihsel olarak en dikkat çekici laboratuvar/klinik işaretlerinden biridir. (Taylor & Francis Online)

Sağ panelde pigment birikiminin başlıca bağ dokularında görüldüğü vurgulanmıştır. Okronotik pigment özellikle kıkırdak, tendon, bağ dokusu, sklera, kulak kıkırdağı ve kalp kapakları gibi kollajenden zengin yapılarda birikebilir. Bu birikim doku renginde koyulaşma, sertleşme, elastikiyet kaybı, erken dejeneratif artropati, kalp kapak kalsifikasyonu ve taş oluşumu riskinde artışla ilişkilidir. (PubMed)

Akademik Açıklama

Alkaptonüri, fenilalanin ve tirozin yıkım yolunun orta basamağında oluşan bir metabolik blok hastalığıdır. Normal koşullarda fenilalanin, fenilalanin hidroksilaz aracılığıyla tirozine dönüşür; tirozin daha sonra tirozin aminotransferaz ve 4-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz gibi basamaklardan geçerek homogentisik aside dönüşür. Homogentisik asit, HGD enzimiyle maleylasetoasetata çevrilir ve yolak sonunda fumarat ile asetoasetat oluşur. HGD eksikliğinde bu akış durur ve homogentisik asit birikir. (NCBI)

Birikmiş homogentisik asit idrarla atılsa da dolaşımda ve dokularda kalıcı olarak artmış düzeylerde bulunabilir. Homogentisik asidin oksidasyonu sonucunda oluşan reaktif ara ürünler, zamanla melanin benzeri koyu renkli polimerik pigmentlere dönüşerek kollajenden zengin dokulara bağlanabilir. Bu pigment birikimi okronozis olarak adlandırılır ve alkaptonürinin erişkin dönemdeki eklem, omurga, tendon, kalp kapak ve deri-göz bulgularının temel patobiyolojik mekanizmasını oluşturur. (PMC)

Hastalığın klinik seyri genellikle yavaştır. Bebeklik veya çocukluk döneminde idrar koyulaşması fark edilebilir, ancak ciddi iskelet-kas sistemi bulguları çoğu hastada erişkin yaşlarda belirginleşir. Okronotik artropati özellikle omurga, kalça, diz ve omuz gibi yük taşıyan veya hareketli eklemlerde dejeneratif değişikliklere yol açabilir. (Taylor & Francis Online)

Metabolizma / Fizyoloji

Alkaptonüride etkilenen yolak tirozin katabolizmasıdır. Fenilalanin ve tirozin yıkımı büyük ölçüde karaciğer metabolizmasıyla ilişkilidir; bu nedenle homogentisik asit oluşumu ve normalde yıkıma devam etmesi gereken basamaklar hepatik metabolik ağ içinde değerlendirilir. HGD enziminin yetersizliği homogentisik asidin maleylasetoasetata dönüşmesini engeller; böylece metabolik akış fumarat ve asetoasetat oluşumuna yeterince ilerleyemez. (NCBI)

Homogentisik asit suda çözünebilen küçük bir organik asittir ve önemli ölçüde idrarla atılır. Ancak renal atılım, tüm homogentisik asit yükünü dokulardaki birikimden korumaya yeterli olmayabilir. Zaman içinde oksidatif dönüşümler ve pigmentleşme süreçleri bağ dokularında kalıcı birikime neden olur. (PMC)

Okronotik pigment birikimi özellikle kollajen içeriği yüksek ve metabolik dönüşümü yavaş olan dokularda önemlidir. Kıkırdak, intervertebral diskler, tendonlar, sklera, kulak kıkırdağı ve kalp kapakları bu nedenle belirgin etkilenebilir. Pigment birikimi dokunun mekanik özelliklerini bozarak sertleşme, kırılganlık, dejeneratif değişiklik ve ağrıya katkı sağlayabilir. (PubMed)

Görev Alan Enzimler ve Proteinler

Alkaptonüride temel defekt homogentizat 1,2-dioksijenaz enzimindedir. Bu enzim HGD geni tarafından kodlanır ve homogentisik asidin maleylasetoasetata dönüşümünü katalizler. HGD genindeki patojenik varyantlar enzim aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırır; sonuçta homogentisik asit birikimi gelişir. (NCBI)

Yolağın önceki basamaklarında fenilalanin hidroksilaz, fenilalanini tirozine dönüştürür. Tirozin aminotransferaz, tirozin metabolizmasının erken basamağında görev alır. 4-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz, 4-hidroksifenilpirüvatı homogentisik aside dönüştürür. Bu enzim, nitisinon tedavisinin hedeflediği basamaktır; nitisinon bu enzimi inhibe ederek homogentisik asit üretimini azaltır. (PubMed)

HGD basamağından sonra normal yolakta maleylasetoasetat izomeraz ve fumarilasetoasetat hidrolaz görev alır. Bu basamaklar tirozin katabolizmasının fumarat ve asetoasetat oluşumuyla tamamlanmasını sağlar. Alkaptonüride ana metabolik blok HGD düzeyinde olduğu için bu sonraki basamaklara yeterli substrat akışı olmaz. (NCBI)

Klinik Önemi

Alkaptonürinin klinik önemi, homogentisik asidin uzun süreli birikimi sonucunda gelişen okronozis ve okronotik artropatiden kaynaklanır. Hastalarda bel-sırt ağrısı, omurga sertliği, büyük eklem tutulumu, erken dejeneratif eklem hastalığı ve hareket kısıtlılığı gelişebilir. İleri olgularda eklem protezi gerektirebilen ağır artropati görülebilir. (New England Journal of Medicine)

Göz ve kulak bulguları tanısal ipucu sağlayabilir. Sklerada mavimsi-siyah pigmentasyon, kulak kıkırdağında koyulaşma ve kalınlaşma görülebilir. Deri, tendon ve bağ dokularında pigment birikimi de okronotik değişikliklerin parçasıdır. (PubMed)

Böbrek ve prostat taşları, homogentisik asit atılımı ve pigment/metabolit birikimiyle ilişkili olarak görülebilir. Kardiyovasküler sistemde özellikle kalp kapaklarında pigment birikimi ve kalsifikasyon gelişebilir; bu durum aort veya mitral kapak hastalığına katkı sağlayabilir. (New England Journal of Medicine)

Tedavide uzun süre temel yaklaşım semptomatik izlem, ağrı kontrolü, fizyoterapi, eklem sağlığının korunması ve komplikasyonların yönetimi olmuştur. Nitisinon, homogentisik asit üretimini azaltan hedefe yönelik bir tedavi seçeneği olarak çalışılmıştır; SONIA 2 çalışmasında günde bir kez nitisinon kullanımının HGA düzeylerini azaltma ve klinik sonuçları değerlendirme amacıyla incelendiği bildirilmiştir. Nitisinon tedavisi tirozin düzeyini artırabileceği için uzman gözetimi ve düzenli biyokimyasal izlem gerektirir. (PubMed)

Metabolik Aktiviteyi Artıran Koşullar

Fenilalanin ve tirozin yükünün artması, teorik olarak homogentisik asit üretimini artırabilecek metabolik substrat akışını yükseltir. Bu nedenle yüksek protein alımı, fenilalanin-tirozin metabolizması üzerinden HGA oluşum yükünü etkileyebilir. Ancak alkaptonüride beslenme yaklaşımı bireysel durum, yaş, büyüme gereksinimi, tedavi kullanımı ve tirozin düzeyi dikkate alınarak uzman kontrolünde değerlendirilmelidir. (NCBI)

Oksidatif stres ve uzun süreli doku maruziyeti, homogentisik asidin pigmentleşme ve bağ dokularında birikme sürecini klinik olarak daha önemli hale getirebilir. Hastalığın yavaş ilerleyen doğası nedeniyle yaşla birlikte toplam HGA maruziyeti artar ve okronotik doku hasarı daha belirgin hale gelebilir. (PMC)

Metabolik Aktiviteyi Azaltan Koşullar

HGD enzim aktivitesinin genetik olarak azalması veya kaybolması, tirozin katabolizmasının homogentisik asitten sonraki basamağını azaltır. Bu durum alkaptonürinin temel metabolik kusurudur. Enzim eksikliği nedeniyle homogentisik asit normal yoldan metabolize edilemez ve idrarla artmış miktarda atılır. (NCBI)

Nitisinon, 4-hidroksifenilpirüvat dioksijenazı inhibe ederek homogentisik asit oluşumunu azaltır. Bu mekanizma HGA yükünü düşürebilir; ancak tirozin düzeylerinde artışa yol açabileceği için tedavi sırasında plazma tirozin izlemi, göz bulguları açısından değerlendirme ve diyet/klinik takip önemlidir. (PubMed)

Ağır karaciğer hastalığı, böbrek fonksiyon bozukluğu veya protein metabolizmasını etkileyen sistemik hastalıklar HGA üretimi, dağılımı veya atılımının yorumunu değiştirebilir. Bu nedenle alkaptonüri değerlendirmesinde metabolik yolak tek başına değil; böbrek fonksiyonu, karaciğer durumu, eklem bulguları, kardiyak değerlendirme ve hastanın klinik yaşıyla birlikte ele alınmalıdır. (NCBI)

Laboratuvar Yorumu

Alkaptonüride temel laboratuvar bulgusu idrarda homogentisik asit artışıdır. İdrarın bekletilince koyulaşması önemli bir klinik ipucu olsa da tanı için yeterli değildir; özgül tanı idrar veya plazmada homogentisik asidin kantitatif olarak gösterilmesiyle desteklenir. GC-MS veya LC-MS/MS gibi yöntemler homogentisik asit ölçümünde kullanılabilir. (NCBI)

Genetik doğrulama HGD geni analiziyle yapılır. HGD geninde biallelik patojenik varyantların gösterilmesi tanıyı destekler, aile danışmanlığına katkı sağlar ve akraba taraması/prenatal değerlendirme gibi konularda yol gösterici olabilir. (NCBI)

Nitisinon tedavisi alan hastalarda yalnız HGA değil, tirozin düzeyi de izlenmelidir. Çünkü HPPD inhibisyonu HGA üretimini azaltırken üst basamakta tirozin artışına neden olabilir. Tedavi izleminde idrar/plazma HGA, plazma tirozin, karaciğer-böbrek fonksiyonları, göz değerlendirmesi, eklem bulguları, ağrı-fonksiyon skorları ve kardiyak kapak değerlendirmesi klinik bağlama göre birlikte yorumlanmalıdır. (PubMed)

Kısaltmalar ve Açılımları

AKU: Alkaptonüri
HGA: Homogentisik asit
HGD: Homogentizat 1,2-dioksijenaz / homogentisate 1,2-dioxygenase
HPPD: 4-hidroksifenilpirüvat dioksijenaz
PAH: Fenilalanin hidroksilaz
TAT: Tirozin aminotransferaz
MAAI: Maleylasetoasetat izomeraz
FAH: Fumarilasetoasetat hidrolaz
GC-MS: Gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi
LC-MS/MS: Sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi
DNA: Deoksiribonükleik asit
Ochronosis / Okronozis: Homogentisik asit kaynaklı koyu pigmentin bağ dokularında birikmesi
Okronotik artropati: Okronozise bağlı dejeneratif eklem hastalığı

Kaynakça

1. Introne WJ, Gahl WA. Alkaptonuria. GeneReviews, NCBI Bookshelf. (NCBI)
2. Phornphutkul C, et al. Natural History of Alkaptonuria. New England Journal of Medicine. (New England Journal of Medicine)
3. Ranganath LR, et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria. SONIA 2 çalışması. (PubMed)
4. Abbas K, et al. Adequacy of nitisinone for the management of alkaptonuria. (PMC)
5. Taylor AM, et al. Alkaptonuria. Hastalığın klinik özellikleri ve okronozis üzerine derleme. (Taylor & Francis Online)
6. Norman BP, et al. Metabolomic studies in the inborn error of metabolism alkaptonuria. (PMC)
7. Van Offel JF, et al. The clinical manifestations of ochronosis: a review. (PubMed)
8. Hughes AT, et al. Urine homogentisic acid and tyrosine measurement by LC-MS/MS. (ScienceDirect)